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  仿制藥工藝研究及申報

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痕量雜質-元素雜質分析平臺

• 電感耦合等離子體質譜（ICP-MS，Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry）微波消解儀（Multiwave PRO）石墨消解器
  電感耦合等離子體質譜

  微波消解儀

  石墨消解器

• 元素雜質分類:

  類別	種類
  1類:	砷、鎘、汞和鉛，對人體有毒性的物質，已限制或不再用于藥品生產中。
  2A 類:	鈷、鎳和釩，在藥品中出現可能性相對較高的元素，因而需要對所有元素雜質的潛在來源及所有攝入途徑進行風險評估。
  2B類:	銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、銣、硒和鉈，由于自然含量較低、與其它物料共存可能性較低，在藥品中出現的可能性較低的元素。
  3類:	鋇、鉻、銅、鋰、鉬、銻和錫，本類的元素在口服攝入時具有相對較低的毒性（高PDE，通常>500μg/day），但在吸入和注射給藥的風險評估中仍需要進行考慮。對于口服攝入，除非這些元素被有意加入，否則不需要在風險評估中進行考慮。對于注射和吸入給藥藥品，除非給藥途徑的 PDE 超過 500μg/day，否則在風險評估中要評價這些元素雜質出現的可能性。
  其它元素:	鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢和鋅，特殊考慮的元素中有些元素雜質因其較低的毒性和/或在地方法規(guī)中的要求不同，其PDE還沒有建立，ICHQ3D中并未說明。如果這些元素雜質出現或包括在藥品中，其它指南和/或地方性法規(guī)和規(guī)范可能適用于特殊的元素（例如，鋁損害腎功能，錳和鋅對于肝功能不全的病人），或對藥品成品的質量考慮（例如，鎢雜質在治療性蛋白質中出現）。

  注: PDE:以（μg/day）單位計算，藥品最大日服用量里的每種元素的最大允許量；將藥品中PDE值的30%定義為控制閾值。
• API劑型分類

  劑型	檢測元素種類
  口服:	必檢元素7種：1類元素As、Cd、Hg、Pb和2A類元素Co、V、Ni；其他在API合成過程中使用的催化劑、鹽類中存在的元素，常見的比如Pd，Se，Al等。
  注射:	必檢元素10種：1類元素As、Cd、Hg、Pb和2A類元素Co、V、Ni、Li、Sb、Cu；其他在API合成過程中使用的催化劑、鹽類中存在的元素，常見的比如Fe，Ti，Al等。
  皮膚:	必檢元素7種：1類元素As、Cd、Hg、Pb和2A類元素Co、V、Ni。

• 根據客戶資料確定元素雜質種類及API劑型分類（口服、注射、皮膚）評估并簽訂合同根據ICH Q3D確定元素類別和限度如不包含在ICH Q3D前3類中，查詢NOEL并計算得到PDE和限度→根據各元素性質和限度進行方法開發(fā)（主要進行樣品前處理的方法開發(fā)）和驗證→代表批次檢測并確定控制策略

• 原料藥和制劑元素雜質檢測（客戶提供方法）指定限度的元素雜質方法開發(fā)和驗證半定量檢測

  咨詢服務

• ICP-MS靈敏度非常好，適合作為口服、注射等劑型原料藥的檢測方法。 方法開發(fā)主要難點在樣品的前處理。

• 一：項目背景
  某口服劑型原料藥8種元素方法開發(fā)
  限度：砷≤1.5ppm、鎘≤0.5ppm、汞≤3ppm、鉛≤0.5ppm、鈷≤5ppm、釩≤10ppm、鎳≤20ppm、鋅≤100ppm。
  二、前處理方法開發(fā)：
  1）消解儀對比：
  ① 5ml硝酸＋供試品＋石墨消解儀法：加標30%、加標100%、加標150%，汞、鉛、鎳、鋅回收不好，其他元素回收良好。
  ②5ml硝酸＋供試品＋微波消解儀法：加標30%、加標100%、加標150%，汞、鉛回收不好，其他元素回收良好。
  后續(xù)采用微波消解儀方法開發(fā)。
  2）硝化試劑優(yōu)化：
  ①5ml硝酸＋5ml鹽酸＋供試品＋微波消解儀法：加標100%回收，砷回收不好，繼續(xù)優(yōu)化。
  ②5ml硝酸＋1ml過氧化氫＋供試品＋微波消解儀法：加標100%回收，所有元素回收均滿足需求。
  三、方法驗證結果：
  專屬性、LOD、LOQ、線性、重復性、準確度均符合要求。

• 一：項目背景
  某口服制劑7種元素方法開發(fā)
  限度：砷≤1.5ppm、鎘≤0.5ppm、汞≤3ppm、鉛≤0.5ppm、鈷≤5ppm、釩≤10ppm、鎳≤20ppm
  二、前處理方法開發(fā)：
  1）消解儀對比：
  微波消解儀和石墨消解儀結果一致，鉛和鎳在30%限度回收不好，其他濃度回收良好，其他元素回收良好。
  2）前處理方式優(yōu)化：
  考慮到輔料吸附的可能性，硝化完成后，增加超聲5分鐘，鉛和鎳在30%限度回收符合要求。
  三、方法驗證結果：
  各元素各濃度回收率均符合要求。