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  仿制藥工藝研究及申報(bào)

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透皮制劑體外評(píng)價(jià)

• 皮膚是人體最大的器官，成年人的皮膚表面積大約2m2，局部皮膚外用制劑（Topical Application）和透皮制劑（Transdermal drug delivery ，TDD）指在皮膚表面給藥，藥物通過(guò)皮膚各層，進(jìn)入機(jī)體發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑，是一種非侵入性、患者依從性高的劑型，主要有夸細(xì)胞通路、細(xì)胞間通路及皮膚附屬器這3種吸收途徑；針對(duì)不同藥物的特性和治療目的，局部皮膚外用制劑和透皮制劑可被開(kāi)發(fā)為從溶液、半固體到貼劑等不同劑型，如噴霧、凝膠、乳劑、軟膏、凝膠貼劑等，以及微針、超聲波導(dǎo)入等新型遞藥系統(tǒng)。
  皮膚給藥與臨床常見(jiàn)口服、靜脈等常規(guī)給藥方式相比，具有如下優(yōu)勢(shì)：
  1、減少藥物全身暴露帶來(lái)的副作用；
  2、避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解；
  3、維持恒定的有效血藥濃度；
  4、給藥途徑既方便又具有緩釋作用
  尊龍凱時(shí)皮膚局部用制劑研發(fā)平臺(tái)可承接各類皮膚局部用制劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程，包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑，也包括洗劑、搽劑等溶液劑。尊龍凱時(shí)具有豐富的透皮制劑研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，完善的質(zhì)量體系，可滿足客戶的定制化需求。同時(shí)，尊龍凱時(shí)擁有半固體GMP車(chē)間，可提供臨床樣品生產(chǎn)的服務(wù)。

• IVRT（體外釋放）	IVPT（體外透皮試驗(yàn)）
  表征制劑釋放藥物的性能，用于制劑的處方設(shè)計(jì)與優(yōu)化	體外和體內(nèi)相關(guān)性評(píng)估
  對(duì)具有相同數(shù)量的有效成分和相同或相似的非活性成分組成的配方的同一性進(jìn)行評(píng)估	評(píng)估配方制劑中藥物通過(guò)角質(zhì)層的能力，以及藥物在表皮層、真皮層和接收介質(zhì)的分布
  比較關(guān)鍵生產(chǎn)、工藝步驟、設(shè)備及場(chǎng)所的改變對(duì)半固體配方制劑微觀結(jié)構(gòu)的影響	進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為半固體制劑的新分子實(shí)體的選擇
  在生產(chǎn)和穩(wěn)定性考察期間，比較批間藥物釋放速率的差異，用作制劑穩(wěn)定性考察的質(zhì)量指標(biāo)	不同外用半固體配方制劑（不同劑型的不同組成，如溶液劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑）的滲透動(dòng)力學(xué)比較
  評(píng)估仿制藥與參比制劑之間的等同性，是仿制藥的生物豁免的依據(jù)之一	比較外用參照制劑和受試制劑中藥物滲透皮膚，達(dá)到用藥位點(diǎn)或附近位點(diǎn)的速率和程度

• 各國(guó)對(duì)體外釋放（IVRT）等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)的比較

  地區(qū)	試驗(yàn)設(shè)計(jì)	評(píng)價(jià)項(xiàng)目	判斷標(biāo)準(zhǔn)
  FDA	*擴(kuò)散法 *人工膜 *4-6h，每小時(shí)取樣 *接受液必須能高度溶解藥物 *第一階段：6個(gè)樣品； *第二階段：增加12個(gè)樣品 *上樣量約200mg、1.0g/cm2	Qn單位面積累計(jì)釋放量（μg/cm2）對(duì)t的平方根繪圖生成一條直線，其斜率代表釋放率	（USP 1724）中位釋放率比值 *累積釋放量與t平方根呈線性（r2>0.90） *第一階段：受試制劑和參比制劑各產(chǎn)生6個(gè)斜率，90%置信區(qū)間在75%~133.33%的限度范圍。 *第二階段：受試制劑和參比制劑各增加12個(gè)斜率，共18個(gè)斜率，90%置信區(qū)間應(yīng)該在75%~133.33%的限度范圍。
  EMA	*擴(kuò)散法 *人工膜 *滿足漏槽條件的介質(zhì)，pH值穩(wěn)定 *6個(gè)點(diǎn)，至少每小時(shí)取樣 *常規(guī)6個(gè)樣品，驗(yàn)證或者證明等效性12個(gè)樣品	*藥物釋放速率（R）：累積釋放量與t平方根的斜率 *在最后采樣時(shí)間累積量（A） *Ttag遲滯時(shí)間（如適用）	*累積釋放量與t平方根呈線性（r2>0.90） *R（藥物釋放速率）不為零 *R和A（藥物累計(jì)釋放量）的90%置信區(qū)間在90~111%范圍內(nèi) *Ttag差異應(yīng)在±10%范圍內(nèi)（如適 用）
  PMDA	*槳碟法、擴(kuò)散池法等 *人工膜 * 12次 *24小時(shí)，至少5個(gè)點(diǎn) *pH5~7緩沖液，水-醇混合液、有機(jī)溶劑	規(guī)定的試驗(yàn)時(shí)間或釋放曲線達(dá)到平穩(wěn)后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)和同一時(shí)間點(diǎn)釋放率一半速率的時(shí)間點(diǎn)，受試制劑和參比制劑的平均釋放率之比	*受試制劑和參比制劑的平均釋放率之比應(yīng)在0.8~1.2范圍內(nèi) *受試制劑釋放率變異性應(yīng)≤參比制劑變異性

• 各國(guó)對(duì)體外透皮（IVPT）等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)的比較

  地區(qū)	試驗(yàn)設(shè)計(jì)	呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)	判斷標(biāo)準(zhǔn)	備注
  FDA	*設(shè)盲 *擴(kuò)散池法 *人離體皮膚 *每個(gè)制劑至少進(jìn)行4次重復(fù)給藥	1.累積滲透量（Q）-時(shí)間曲線 2.吸收速率（J）-時(shí)間曲線 3.最大吸收速率（Jmax） 4.總滲透量（Atotal） 5.皮膚滯留量 6.時(shí)滯（Tg）如果有 7.最大吸收速率時(shí)間（tmax）	1.等效性參數(shù)（Jmax和Atotal）試驗(yàn)樣品與參比制劑均值之比的可接受標(biāo)準(zhǔn)：90%置信區(qū)間：80.00%~125.00%。 2.皮膚滯留量（藥物在皮膚中的分配）單獨(dú)分析 3.物料平衡（回收率）：90~110% 4.時(shí)滯相同（±10%）	1.在使用小規(guī)格和有限擴(kuò)散藥品觀察到高變異性的情況下，如果臨床合理的話，可以接受更寬的90%置信區(qū)間限制，最大為69.84~143.19%。 2.回收率超過(guò)接受范圍應(yīng)充分說(shuō)明。
  EMA	*設(shè)盲 *擴(kuò)散池法 *人離體皮膚供體不少于12，每個(gè)供體至少進(jìn)行2組平行試驗(yàn)	1.累積滲透量（Q）-時(shí)間曲線 2.吸收速率（J）-時(shí)間曲線 3.最大吸收速率（Jmax） 4.總滲透量（Atotal） 5.皮膚滯留量	等效性參數(shù)（Jmax和Atotal）經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后計(jì)算90%置信區(qū)間，接受標(biāo)準(zhǔn)：（給出多種統(tǒng)計(jì)方法）	低強(qiáng)度和有限擴(kuò)散藥物產(chǎn)品中觀察到高變異性，且如果臨床證明合理，可接受最大為69.84~143.19%。
  	*人離體皮膚、動(dòng)物皮、人工/合成膜（特殊情況） *樣本量不少于6
  PMDA	*動(dòng)物離體皮膚（各制劑6次以上）	1.吸收速率（Jss）參數(shù)的變異	透過(guò)率達(dá)到平穩(wěn)期后的1個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以及在透過(guò)率達(dá)到該時(shí)間點(diǎn)透過(guò)率一半時(shí)的某一時(shí)間點(diǎn)，試驗(yàn)制劑的平均透過(guò)率與標(biāo)準(zhǔn)制劑的平均透過(guò)率的比值在0.7~1.3范圍內(nèi)。但試驗(yàn)制劑的偏差應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)制劑透過(guò)率的偏差相同或更小。	從判斷標(biāo)準(zhǔn)看，更適合無(wú)限上藥的方式（只有無(wú)限上藥的方式才體現(xiàn)出滲透速率達(dá)到平穩(wěn)）

• 透皮儀低溫冷凍粉碎儀經(jīng)皮失水儀

• 1、豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)
  配備專業(yè)的人員及設(shè)備，對(duì)于各類外用制劑劑型（乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、貼劑、微針等）均有豐富的研究經(jīng)驗(yàn)，涵蓋仿制藥及新藥，部分項(xiàng)目已拿生產(chǎn)或者臨床批件；
  2、外用制劑服務(wù)范圍
  不止局限于皮膚給藥制劑，同時(shí)對(duì)于眼用給藥、陰道給藥、侵入性給藥的篩選工作均有涉及，也可單獨(dú)承接仿制藥半固體制劑體外等效性一致性評(píng)價(jià)工作，同時(shí)擁有半固體GMP車(chē)間，可提供臨床樣品生產(chǎn)的服務(wù)；
  3、定制化服務(wù)
  可結(jié)合客戶的需求，按階段定制化服務(wù)，比如：先進(jìn)行化合物成藥性處方的篩選，再嘗試優(yōu)化及放大，配合客戶非臨床的研究步驟；
  4、完善的質(zhì)量體系
  遵循 ICH 指南，符合 cGMP 法規(guī)，滿足 NMPA、FDA 的法規(guī)及注冊(cè)要求，滿足 CMC 內(nèi)部質(zhì)量管理的要求，滿足客戶的要求，滿足第三方認(rèn)證的要求；

• 1、 某軟膏劑1類新藥--IVRT
             
  釋放快即線性斜率大的批次樣品，單位累積釋放率高，藥效結(jié)果明顯，IVRT對(duì)于處方篩選有一定正向指導(dǎo)意義，也可用于新藥初步成藥性篩選研究。
• 2、 某陰道用凝膠劑--IVRT
• 3、 某軟膏劑1類新藥—IVPT
  新藥研究過(guò)程中，對(duì)于作用于真皮層的藥物，可通過(guò)IVPT中皮膚殘留水平這一指標(biāo)來(lái)對(duì)處方進(jìn)行篩選，皮膚中活性物質(zhì)殘留水平的高低，可作為藥效結(jié)果正向的支持；             不同處方間皮膚中活性物質(zhì)殘留水平有差異；            添加促滲劑，能提高活性物質(zhì)在皮膚中的殘留水平；            不同廠家透皮儀器之間的結(jié)果有差異，處方篩選階段，需固定透皮儀。
• 4、某凝膠劑仿制藥—IVPT

  重復(fù)次數(shù)	T自制	R參比	T/R%
  1	155	132	117.42
  2	118	107	110.28
  3	162	143	113.28
  平均值	N/A		113.66
  SD	N/A		3.59
  90%置信區(qū)間下限	N/A		100.00
  90%置信區(qū)間上限	N/A		127.33
  90%置信區(qū)間（J）	100.00%~127.33%
  重復(fù)次數(shù)	T自制	R參比	T/R%
  1	3052	2501	122.03
  2	2123	1956	108.84
  3	2658	2579	103.06
  平均值	N/A		111.21
  SD	N/A		9.76
  90%置信區(qū)間下限	N/A		98.96
  90%置信區(qū)間上限	N/A		123.46
  90%置信區(qū)間（Q）	98.96%~123.46%

• 5、某軟膏劑仿制藥—流變學(xué)、IVRT及IVPT
  流變學(xué)特性、IVPT及IVRT對(duì)比結(jié)果，基本擬合。