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• 藥物雜質研究的重要性

  雜質是藥品的關鍵質量屬性，雜質研究不充分會對藥品的安全性和有效性造成潛在風險，相對而言，完整的雜質研究和充分的雜質控制是藥品成功獲批的重要因素之一，因此雜質研究是貫穿工藝研究始終的重要內容。

  而雜質研究的難點聚焦于在生產過程中產生的未知頑固雜質以及在穩定性研究過程中產生的未知降解雜質，這些雜質產生的機理往往較為復雜，又因為結構未知，其產生途徑難以判斷，并且在大部分情況下雜質的含量又很低，難以通過常規的化學方法進行富集和純化，這種情況下制備液相技術就成為了解決問題的利器。

• 尊龍凱時已建立完善的雜質制備及結構鑒定分析平臺，可以為客戶提供包括藥物雜質定向合成、雜質制備、對照品標化、雜質結構鑒定等一站式服務。尊龍凱時制備和結構確證團隊可以運用豐富的制備設備和多種先進的分析技術（NMR、LC-MS/MS、HRMS、雙三元質譜等），為客戶提供不同數量級、滿足研發純度要求的雜質樣品，為客戶雜質研究和雜質控制提供支持，并且可以提供符合CTD要求的結構確證解析報告，從而幫助客戶完成產品的申報和順利獲批。我們實驗過程符合質量控制實驗室體系要求，實驗過程記錄完整可追溯，符合全球藥品注冊申報要求，能配合客戶完成審計及藥監部門的現場核查工作。        
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• 制備設備

  Agilent 餾分收集器

  Agilent1260液相配備餾分收集器模塊，具備HPLC同等的分離能力和重現性，搭配餾分收集器，精準收集任意目標雜質，減少樣品浪費，適合樣品寶貴，含量低，分離難度較大的樣品。

  Gilson 制備液相色譜

  Gilson制備液相色譜配備雙波長UV檢測器，峰型優越，具備快速制備和分離色譜技術，該設備采用圖形化界面，可以輕松地編寫方法，調整參數，收集餾分次數無上限。

  Waters制備液相色譜

  Waters制備液相色譜采用雙泵模式，配備UV、ELSD、MS檢測器，能精準檢測化合物中各個成分，適用范圍更廣，可采取ELSD或MS進行制備，同時可以對所收雜質進行鑒別。

• 分析設備

• （1）雜質定向合成

  提供原料、中間體、原料藥和制劑中的雜質定向合成服務

  （2）雜質制備分離

  提供原料、中間體、原料藥和制劑中的雜質制備分離服務

  （3）雜質結構鑒定

  提供工藝雜質、降解雜質等結構鑒定和分析服務

  （4）雜質定性分析

  提供原料、中間體、原料藥和制劑中的雜質定性研究服務

  （5）降解雜質研究

  提供原料藥和制劑中降解雜質的分離、制備服務

  （6）雜質含量賦值

  提供雜質的對照品標化以及含量賦值等服務

  尊龍凱時具備完善的質量控制實驗室體系，以原則法規為基礎，完善的儀器設備為保障，強大的解析能力為競爭力,快速、專業、高質量的幫助客戶夯實藥品注冊資料,助力企業成功注冊申報。

• 案例一：仿制藥發補：大極性雜質制備
  項目概況：仿制藥發補雜質研究，時間緊任務重，提供粗品純度僅有25%，要求樣品純度95%以上，且提供的HPLC方法雜質與附近雜質未得到有效分離。
  指定策略：初步考慮采用Prep-HPLC對雜質進行分離純化，載樣量高，制備效率快，考慮到分離效果較差，純度難以符合要求，果斷采用餾分收集器進行制備。
  攻堅克難：考慮到原有40min的方法分離較差，時間長，采用耐水色譜柱進行方法再開發，優化得到25min分離方法，每針載樣量可達到10mg，大大提高效率。
  圓滿完成： 如期得到發補雜質，且雜質純度在99%以上。餾分收集器適合樣品珍貴、純度低、分離差，大制備難以收集到的雜質，以及對于純度要求高的樣品。
• 案例二：API降解雜質：推測結構后富集
  問題發現：原料藥中大于0.10%的未知雜質。
  雜質研究：通過雙三元MS對雜質進行研究，發現雜質極有可能是API跟乙醇發生酯化反應產生的。
  雜質富集：將API在乙醇條件下，通過105度加熱，成功得到75%純度的API降解雜質。
  雜質制備及結構確證：經過制備得到API降解雜質，通過NMR進行結構確證，輔佐高分辨質譜等儀器，證實了之前的猜想。
• 案例三：無紫外吸收雜質制備:MS檢測制備
  項目概況：目標峰雜質，響應很差，純度很低，不到1%，附近雜質出鋒很接近，分離差，更換可上制備的體系，峰型差，難以制備。
  研究策略：在低波段200nmm波長下響應依然較低，且低波長容易出現雜質干擾，不便進行制備，后發現雜質MS響應較好，后續考慮采用MS檢測收集。
  MS完美制備：通過MS信號進行雜質制備，解決了無紫外吸收以及制備體系紫外圖譜下峰型較差的問題。
• 案例四：卡因類仿制藥異構體互變雜質制備：鹽型研究
  項目概況：API中的一對非對映異構體雜質1、雜質17制備。
  項目難點：非對映異構體之間容易發生互變。酸堿體系下雜質制備液的的初始純度都高于98%，但是室溫放置一段時間后兩雜質的制備液純度有不同程度的降解，雜質1純度降低至70%左右，雜質17純度降低至90%左右。
  雜質制備選擇中性體系：中性體系下雜質17的穩定性較好，雜質01的穩定性也較酸堿體系更好，改變策略，使用中性體系制備，雜質17制備成品液純度98%左右，終產品純度93.5%。雜質1在后處理過程中純度由93%降低至70%。
  雜質1成鹽研究：雜質1在后處理過程中純度由93%降低至70%，并且是油狀物，有文獻報道該化合物可以成鹽，成鹽后有純化效果，固體研究部門對該雜質進行了成鹽的研究，最終成鹽酸鹽，終產品純度提高至98.4%。

• 雜質生成路徑有哪些？

  有機雜質控制限度的論證方法