固態篩選的重要性
原料藥的固體篩選是在新藥的早期工藝研發的重要工具，其目的在于盡可能地找到更多的晶型，并確定最適合的固體形態進行開發，從而可以：
提高藥品質量同一藥物不同多晶型之間存在顯著理化性差異（引濕性、物理/化學/機械穩定性、純度與雜質），導致溶解度、溶出速率和生物用度的差異等，直接影響最終藥品的質量。優化知識產權晶型作為物質結構專利，對于新藥是延長藥品生命周期的有效工具。對于仿制藥，可以突破原研專利壁壘，獲得市場先入權。依從注冊法規中國、美國和其他發達國家的藥品監管法規在新藥臨床試驗申請、新藥上市申請以及仿制藥申請中均對晶型研究內容提出了明確的要求，并制定了晶型研究相關的指導原則。
尊龍凱時工藝部固體篩選平臺嚴格依從中國NMPA、美國FDA等監管部門的注冊法規和監管要求，對原料藥及制劑中的藥物分子的固體形態進行研究和控制，能夠依據物質特性制定最優效篩選策略，包括但不限于結晶方法、溶劑選擇、對離子選擇。
固態篩選技術平臺服務范圍
發現原料藥的各種鹽型/晶型/共晶評價原料藥不同晶型的成藥性開發原料藥結晶生產工藝以獲得目標晶型、形貌及粒徑

鹽型篩選

目的
改善藥物性質發現最適合開發的鹽型確保有效專利保護規避先有技術專利
技術包
游離態性質表征不同溶劑中的溶解度選擇合適的對離子多種成鹽技術理化性質表征固態及溶液穩定性研究鹽型選擇和推薦專利交底材料
鹽型篩選流程
熱分析（TGA/DSC）：溶劑(水)化物和非溶劑化物分析
動態水分吸附（DVS）應用—樣品引濕性考察

共晶篩選

目的
改善游離態的缺陷發現最適合開發的共晶型確保有效專利保護規避先有技術專利

多晶型篩選

目的
發現最適合開發的晶型確保有效專利保護規避先有技術專利
技術包
現有技術分析多種結晶技術理化性質表征固態及溶液穩定性多晶型相對穩定性關系分析晶型選擇和推薦專利交底材料
多晶型篩選流程

定性、定量、限度分析方法開發和驗證

原料結晶度或雜質晶型分析制劑中原料晶型定性、定量分析粒度分布分析方法開發及驗證
X-射線衍射法（XRPD）

FAQs

多晶型形成的影響因素

?干燥
?化學成分
?分子的構象、構型
?研磨
?分子內和分子間的作用力
?溫度
?降溫速度
?結晶溶劑(最重要的影響因素)
?攪拌
?壓力(析晶、壓片時的壓力)
結晶方式有幾種？

?蒸發結晶
      蒸發除去溶劑,使溶液由不飽和變為飽和,繼續蒸發,過飽和的溶質就會呈晶體析出
?冷卻結晶
      使溶液冷卻降溫,成為過飽和溶液
      適用于溶解度隨溫度的降低而顯著下降的物系結晶方式
?重結晶
      將晶體溶于溶劑或熔融以后,又重新從溶液或熔體中結晶的過程
      純化 API
?沉淀結晶
      快速結晶,是反應結晶、鹽析結晶(包含溶析結晶)等過程的統稱
      通過液流混合產生過飽和度,如加入第三組分包括沉淀劑、稀釋劑、反應劑等
什么是多晶型現象？

多晶型現象是指同一化合物因存在多種不同的排列形式和分子構象而形成不同晶型的現象。
原料藥的不同晶型可能具有不同的物理和化學性質，可能對原料藥及制劑的穩定性、制劑的生產工藝、溶出度及生物利用度等產生影響，進而可能影響藥物的安全性、有效性和質量可控性。
所以研究原料藥的多晶型現象以及晶型可能對藥物全生命周期各環節產生的影響，是保證藥物質量的核心內容和關鍵環節，對化學仿制藥的研發具有重大意義。
晶型研究在滿足注冊法規的重要性

?監管機構要求對藥物的多態性進行徹底的篩選,要求藥企對其中一種形式或規定的混合形式做出經證實的選擇。美國藥監局(FDA)和中國藥監局在藥物申報中對此提出了明確規定,要求對藥物多晶型現象進行研究并提供相應數據。
?對于新藥的研發，需要進行全面系統的多晶型篩選,找到盡可能多的晶型,然后使用各種固態方法對這些晶型進行深入的研究和評估,從而找到最適合開發的晶型。
?選定最佳晶型后,下一步就是開發能始終如一生產該晶型的化學工藝;最后一步是根據制劑對原料藥固態性質的要求,對結晶工藝進行優化和控制,確定生產具有這些固態性質的最佳工藝參數,從而保證生產得到的晶型具有理想的物理性質,比如晶體表象,粒徑分布,比表面積等。這種通過實驗設計來保證質量的方法必須對藥物晶型具有非常全面深刻的理解才能實現。
多晶型的定義

2007年7月美國FDA發布的仿制藥晶型研究的技術指導原則指出多晶型包括晶體或者無定型,也包括溶劑化物和水合物,具體描述如下:
?晶體狀態時,由于分子在晶格中具有不同的排列或構象;
?無定形狀態,分子的排列沒有規則,不具有可識別的晶格;
?溶劑化物是指晶格中含有當量或非當量的溶劑。如果該溶劑是水,則溶劑化物通常被稱為水合物。
用于晶型篩選的API為什么對樣品純度有要求

雜質可以通過影響成核和生長速率來影響它們在溶液和懸浮液中的動力學穩定性。因此,用早期批次的仍含有許多雜質的原料藥進行的多晶型篩選可能與用較晚、較純的批次進行的篩選獲得不同的結果。在特別不幸的情況下,在初步篩選中可能沒有發現重要的形式。因此,建議用最終GMP程序生產的一批具有待上市產品的雜質特征原料藥,至少重復有限的多晶型篩選。