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• 藥理藥效學研究
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生殖毒理研究

• 生殖毒性研究是藥物進入臨床研究及上市的重要環節。旨在揭示藥物對哺乳動物生殖功能和胚胎及胎兒發育的影響，是藥物非臨床安全性評價的重要內容。主要目的是通過動物試驗反映受試物對哺乳動物生殖功能和發育過程的影響，預測其可能產生的對生殖細胞、生育力、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機能的不良影響，以及對子代胚胎-胎兒發育、出生后發育的不良影響。尊龍凱時將根據研發策略、時間線，結合受試物的結構特點、理化性質、藥理毒理信息、適應癥、適用人群、臨床用藥方案等，為客戶的Ⅰ段生殖毒性試驗、Ⅱ段生殖毒性試驗和Ⅲ段生殖毒性試驗提供靈活的試驗方案設計和執行，助力臨床研究的順利開展。

• 擬用于人體的藥物，應根據受試物擬用適應癥和作用特點等因素考慮進行生殖發育毒性試驗。尊龍凱時的生殖毒性試驗內容包括：
  Ⅰ段生殖毒性試驗（Segment I reproductive toxicity testing）
  生育力與早期胚胎發育毒性試驗，又稱一般生殖毒性試驗。在交配前到交配期直至胚胎著床給藥，評價藥物對生育力和早期胚胎發育的影響。
  評價內容：雄性精子、雌性動情周期、交配行為、生育力、胚胎著床前階段和著床等。
  毒性評估內容：父體和母體一般毒性、生育力影響、早期胚胎發育毒性(死亡)
• Ⅱ段生殖毒性試驗（Segment Ⅱ reproductive toxicity testing）
  胚胎-胎仔發育毒性試驗（段），又稱致畸敏感期毒性試驗。在器官發生期給藥，旨在揭示藥物可能存在的胚胎-胎仔毒性和致畸性。
  評價內容：妊娠動物毒性、胚胎胎仔死亡、胎仔外觀改變、內臟和軟組織改變，骨骼數量和形態變化。
  毒性評估內容：母體一般毒性、胚胎胎仔發育毒性(死亡、畸形、發育異常)
• Ⅲ段生殖毒性試驗（Segment Ⅲ reproductive toxicity testing）
  圍產期生殖毒性試驗，在圍產期和哺乳期給藥，觀察藥物對胎仔出生后生長發育的影響。
  評估內容：評估妊娠動物毒性、子代圍產期存活、子代的生長和發育的改變以及功能缺陷，包括感覺功能、自發活動、學習和記憶、性成熟、成熟時的生殖能力。
  毒性評估內容：母體一般毒性、分娩、哺乳、子代發育毒性(死亡、畸形、發育異常、功能性毒性)

• 通常，可以從生殖/發育毒性研究中獲得NOAEL或LOAEL 。NOAEL/LOAEL 可進一步用于定量風險評估。
  未觀察到臨床不良反應的劑量水平 (No Observed Adverse Effect Level，NOAEL)：在規定的暴露條件下，通過實驗觀察，供試品不引起機體形態、功能、生長、發育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。
  最小可見損害作用水平(Lowest Observed Adverse Effect Level，LOAEL)：在規定的暴露條件下，通過實驗觀察，化學物（藥物） 引起機體形態、功能、生長、發育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度。
  NOAEL 或 LOAEL 的單位：mg/kg/day。

• 生殖/發育毒性篩選試驗 (OECD TG 421)產前發育毒性試驗（OECD TG 414）兩代生殖毒性研究（OECD TG 416）擴展的一代生殖毒性研究（EOGRTS；OECD TG 443）ICH S5(R3)ICH M3(R2)

• SD大鼠、新西蘭兔和食蟹猴

• 試驗類型	動物種屬	藥物種類	給藥途徑	研究內容
  生殖毒性	大鼠	小分子、生物制品、天然產品、疫苗、中藥	經口灌胃、靜脈注射、肌肉注射、皮內注射、皮下注射、連續輸液、	Ⅰ段、Ⅱ段、Ⅲ段生殖毒性試驗
  	兔			Ⅱ段生殖毒性試驗
  	食蟹猴			Ⅱ段、ePPND

• 尊龍凱時生殖毒性研究服務平臺人員由國內資深生殖毒性專家帶領專業技術團隊組成；動物實驗室是尊龍凱時與美國MPI Research 公司（美國毒理學研究公司）于2007年共同 建立的，通過國際實驗動物評估和認可（AAALAC）且達到FDA和NMPA/CFDA的GLP雙標準；實驗儀器HamiltonThorne- TOX IVOS全自動精子分析儀，成像體視鏡、徠卡顯微鏡等均達到高精密度實驗要求；豐富資源的齊全配備使尊龍凱時生殖毒性研究服務平臺在業內有很大的優勢，更能保證服務的質量和效率。

• 生殖毒性試驗中，如何選擇低劑量

  解讀新版ICHS5（R3）藥物的生殖毒性指導原則