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連續流化學技術服務平臺

• 連續流化學是指化學反應在連續流動的流體中進行。原料和試劑配制成溶液從不同的容器泵入反應通道，隨后發生化學轉化。連續流化學常用的反應器是微反應器和中型反應器微反應器通常指具有三維結構的反應器，其內部尺寸小于1毫米，在 10 到100 微米之間。
  在“雙碳”背景下，“綠色化學”正深入生物醫藥行業。唯有不斷創新研發技術，才能打開綠色化學新門戶。近年來，尊龍凱時始終密切跟蹤行業最前沿的綠色化學研究進展，并致力于將這些研究轉化為可應用的技術，推動醫藥研發綠色化升級。

• 1、安全穩定
  可實現自動化、連續化生產。顯著降低反應過程中由于熱失控造成的風險。連續流裝置持液量相對較小，即使失控波及的范圍也相對較小。
  2、節能降本
  對于對當量敏感的反應，平臺能夠實現對底物用量的良好控制；連續流設備傳質、傳熱效率比較高，可以減少溶劑使用量、通過降低公用工程規格或減少公用工程用量等途徑實現節能降耗；連續流設備一般為連續密閉形式，減少了各種無組織排放。
  3、高效增產
  對非均相反應有明顯的促進作用；輕松控制吸熱和放熱反應，反應過程接近恒溫；對于多階段不同反應溫度，能迅速調整至工藝需求溫度；連續流反應器并行放大可增加產量，另外，延長微反應器的運行時間，也可增加產品的產量。

• 通過文獻調研和初步實驗結果的分析，對研究的化學反應及其反應機理全面深入的理解，結合連續流設備的特點，進行連續流合成工藝的設計。
  首先要評估化學反應在連續流設備上運行的可行性，應避免堵塞、超溫、超壓等問題。
  隨后通過連續流實驗來驗證可行性，觀察反應效果并判斷工藝優化趨勢。
  根據可行性分析結果，探究工藝優化內容，合成路線優化和反應條件優化。
  圖1. Decision diagram for flow chemistry（連續流初步可行性決策圖）^[1]

• 低溫反應 (小于-20 度)高溫反應(大于 150 度)重氮甲烷反應臭氧化反應過氧化物參與氧化反應硝化反應光化學反應電化學反應催化氫化反應有機金屬試劑制備以及應用疊氮化等生成高能化合物的反應氣體參與的反應（如乙炔、乙烯、氨氣、氫氣等）

• 在實驗室間歇合成工藝研究的基礎上，進行連續流合成工藝研究。
  圖2. Zones of a standard two-feed continuous flow setup（標準雙進料連續流反應過程）^[1]
  在連續流合成工藝研究時，通常是通過反應參數調整來優化實驗方案。這些參數可分為：
  輸入參數：反應時間、反應溫度、摩爾比；
  內在參數：微反應器體積、化學計量比、溶液濃度；
  輸出參數：流速、微反應器溫度。
  在這種方法中，通常選擇輸入參數并使用內在參數來計算輸出參數。其中流量在很大程度上決定了連續流實驗的結果，流速的偏差會導致反應物料的摩爾比和反應時間的偏差，從而導致實驗結果錯誤，因此應在連續流合成工藝研究中高度重視。
  實驗設計(DoE)和單因子輪換試驗法(OFAT)在連續流反應優化中是非常有用和有效的方法。可以根據需要選擇合適的優化方法，進行連續流反應和合成路線的工藝優化。
  尊龍凱時始終秉持綠色化學理念，未來將繼續創新綠色研發技術，積極履行社會責任，助力生物醫藥產業可持續發展。
  參考文獻
  [1] M. B. Plutschack, B. Pieber, K.Gilmore, P. H. Seeberger, Chem. Rev.2017,117,11796-11893.