近年來(lái)，全球ADC藥物研發(fā)和投資熱度不斷升級(jí)。隨著技術(shù)的進(jìn)步ADC不僅在結(jié)構(gòu)上已突破經(jīng)典的抗體+連接子+小分子毒素模式，核素偶聯(lián)藥物、多肽偶聯(lián)藥物、雙環(huán)肽偶聯(lián)、抗體-siRNA偶聯(lián)物、多靶點(diǎn)ADC等新型ADC藥物風(fēng)起泉涌；且從腫瘤治療領(lǐng)域擴(kuò)展疆土到自身免疫疾病等其他創(chuàng)新領(lǐng)域。

截至目前，尊龍凱時(shí)承接的IND申報(bào)類(lèi)生物藥大項(xiàng)目已經(jīng)100多項(xiàng)，包括單抗、雙抗、多抗、ADC、病毒疫苗和融合蛋白等。截至2022年5月，尊龍凱時(shí)已成功助力10個(gè)ADC藥物獲批臨床，并有多個(gè)ADC項(xiàng)目在研。尊龍凱時(shí)在ADC的臨床前一體化研究方案制定中與客戶深入交流，科研骨干將每一個(gè)案例的特點(diǎn)與多年實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)積累相結(jié)合，謹(jǐn)慎地將優(yōu)質(zhì)實(shí)驗(yàn)方案與結(jié)果提交到客戶手上。

三代技術(shù)變革

? 第一代ADC藥物

以靶向CD33的吉妥珠單抗(Mylotarg)為代表，使用鼠源或嵌合人源化抗體，連接子不穩(wěn)定，小分子毒素毒性低且是隨機(jī)偶聯(lián)，因而有效性不高，不足以殺死腫瘤細(xì)胞；毒素在血漿中提前釋放而導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性反應(yīng)；所以毒副作用較大。

? 第二代ADC藥物

以靶向CD30的維布妥昔單抗(Adcetris)和靶向HER2 的恩美曲妥珠單抗 (Trastuzumab emtansine；T-DM1) 為代表，使用人鼠嵌合抗體、人源化單抗，采用毒性更高的細(xì)胞毒素和更穩(wěn)定的連接子，抗體的靶向性更好；但藥物/抗體比率（DAR）不均一，降低了療效；且隨機(jī)偶聯(lián)造成的脫靶毒性仍繼續(xù)存在。2013年，T-DM1獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為：?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2020年1月，T-DM1獲得NMPA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，適應(yīng)癥為接受紫杉烷類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。2021年6月，T-DM1在國(guó)內(nèi)獲批第二項(xiàng)適應(yīng)癥，為單藥治療接受了紫杉烷類(lèi)和曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性、不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2021年T-DM1的全球銷(xiāo)售額達(dá)21.78億美元。

? 第三代ADC藥物

以靶向HER2的曲妥珠單抗 (Trastuzumab deruxtecan；DS-8201)為代表，使用完全人源化的抗體、高毒性小分子毒素及定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，將不可裂解連接子升級(jí)為可裂解連接子，藥物抗體比高達(dá)8，具有更好療效，但毒副作用仍存在。在多個(gè)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了DS-8201有引發(fā)間質(zhì)性肺炎的概率，因此被FDA黑框警告。2019年，DS8201獲得FDA批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的后線治療。2022年4月，DS8201被NMPA授予優(yōu)先審批資格。

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) 結(jié)構(gòu)^[1]

ADC重磅交易

2019年，阿斯利康(AstraZeneca)與第一三共制藥(Daiichi Sankyo)達(dá)成協(xié)議，在全球范圍內(nèi)合作開(kāi)發(fā)DS-8201，交易總金額高達(dá)69億美元。

2020年，吉利德(Gilead Sciences)以210億美元收購(gòu)Immunomedics，獲得首個(gè)ADC藥物Trodelvy，Trodelvy被批準(zhǔn)用于治療三陰性乳腺癌。

2021年，榮昌生物將維迪西妥單抗(Disitamab vedotin; RC48)的海外權(quán)益以26億美元出售給Seagen。

2022年2月，強(qiáng)生和禮來(lái)分別與ADC公司Mersana和ImmunoGen達(dá)成了金額超10億美元的合作。

近日，《華爾街日?qǐng)?bào)》報(bào)道，默沙東正在以每股逾 200美元以上的價(jià)格收購(gòu)Seagen進(jìn)行深入談判。此項(xiàng)交易估值約400億美元或更多。

ADC角逐賽

2020年，全球ADC藥物銷(xiāo)售超過(guò)38億美元。2021年，全球ADC銷(xiāo)售額突破50億美元。預(yù)測(cè)2020-2027年復(fù)合增速超過(guò)30%。在全球ADC 藥物研發(fā)熱潮下，隨著未來(lái)更多其它ADC藥物獲批以及適應(yīng)癥的不斷拓展，銷(xiāo)售額有望快速增長(zhǎng)。2021年Nature Reviews Drug Discovery發(fā)布的”The oncology market for antibody-drug conjugates“預(yù)測(cè)，到2026年全球已上市ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò)164億美元，其中 DS-8201 為62 億美元，T-DM1為23 億美元。

已獲批ADC藥物的全球銷(xiāo)售及未來(lái)預(yù)測(cè)^[2]

目前全球共有14款A(yù)DC藥物獲批上市。7款用于血液腫瘤，7款用于治療實(shí)體瘤。Adcetris和T-DM1于2020年獲NMPA批準(zhǔn)在中國(guó)上市, Besponsa于2021年12月在中國(guó)獲批上市，榮昌生物自主研發(fā)的RC48于2021年6月在國(guó)內(nèi)獲批上市，是首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)ADC新藥。

靶點(diǎn)布局：較為熱門(mén)的靶點(diǎn)包括CD22、HER2、EGFR、Trop-2、BCMA、Nectin-4等。適應(yīng)癥布局：以腫瘤為主，其次是自身免疫性疾病、細(xì)菌感染、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性等。腫瘤主要為乳腺癌、肺癌、胃癌等。研發(fā)進(jìn)度：目前絕大多數(shù)的研發(fā)項(xiàng)目均處于早期階段。主要集中在臨床前期和臨床I期。

全球已獲批上市的ADC藥物^[3]

國(guó)內(nèi)ADC藥物賽道

近年國(guó)內(nèi)多家藥企競(jìng)相布局ADC藥物技術(shù)平臺(tái)，成為了創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)中熱度極火的細(xì)分賽道。

? 榮昌生物

RC48是中國(guó)首款自主研發(fā)的ADC 藥物，也是目前唯一一款獲得FDA 突破性療法認(rèn)定的國(guó)產(chǎn)ADC 產(chǎn)品。2021年6月，國(guó)家藥監(jiān)局通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序，附條件批準(zhǔn)RC48上市，用于至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療。2021年12月，RC48正式獲得NMPA批準(zhǔn)的第二個(gè)適應(yīng)癥，用于治療HER2表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UC)，成為全球首個(gè)靶向HER2治療UC的ADC藥物。RC48在晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌等適應(yīng)癥中都展示了卓越的療效。

榮昌生物ADC管線（來(lái)自官網(wǎng)）

? 禮新醫(yī)藥

2022年5月，禮新醫(yī)藥與美國(guó)Turning Point公司達(dá)成授權(quán)協(xié)議，Turning Point將向禮新醫(yī)藥支付2,500萬(wàn)美元首付款以及最高10億美元里程碑付款，以獲取禮新醫(yī)藥的ADC藥物L(fēng)M-302在授權(quán)地區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。禮新醫(yī)藥擁有針對(duì)以GPCR及多次跨膜蛋白為靶點(diǎn)的單抗篩選平臺(tái)和針對(duì)實(shí)體（尤其消化道）和血液系統(tǒng)腫瘤的ADC藥物、雙抗藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)，并實(shí)施差異化藥物開(kāi)發(fā)路線。

禮新醫(yī)藥ADC管線（來(lái)自官網(wǎng)）

? 科倫博泰

2022年5月，科倫博泰與默沙東達(dá)成授權(quán)協(xié)議，將其一款A(yù)DC藥物授權(quán)給默沙東，科倫博泰將得到分兩次支付共4700萬(wàn)美元首付款及不超過(guò)13.63億美元的里程碑付款。科倫博泰是科倫藥業(yè)子公司，主要聚焦于ADC 藥物研發(fā)，目前官網(wǎng)披露的ADC 產(chǎn)品有3 款：A166 和SKB264 分別靶向HER2和TROP2，處于臨床II期試驗(yàn)階段；SKB315 靶向CLDN-18.2，IND 申報(bào)于2021年8 月30 日獲得NMPA 受理。

科倫ADC研發(fā)管線（來(lái)自官網(wǎng)）

? 多禧生物

多禧生物是國(guó)內(nèi)ADC 藥物布局最多的企業(yè)，建立了完善的ADC技術(shù)平臺(tái)，擁有不同階段的20款A(yù)DC藥物。

多禧生物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的ADC藥物（來(lái)自官網(wǎng)）

? 普方生物

基于普方生物創(chuàng)新的技術(shù)平臺(tái)，針對(duì)當(dāng)前ADC藥物開(kāi)發(fā)的痛點(diǎn)，普方生物可設(shè)計(jì)合成具有作用機(jī)理和理化性質(zhì)更理想的高活性藥物，開(kāi)發(fā)更優(yōu)化的偶聯(lián)子，以用于下一代ADC藥物的創(chuàng)制，實(shí)現(xiàn)ADC在癌癥治療上的更大突破。

普方生物ADC產(chǎn)品管線（來(lái)自官網(wǎng)）

總結(jié)

近年來(lái)，ADC藥物領(lǐng)域發(fā)展很快，越來(lái)越多ADC藥物獲批激發(fā)了醫(yī)藥人對(duì)ADC的研發(fā)熱情。無(wú)論是欣欣向榮的Biotech們還是根深葉茂的Biopharma們，都需要找到自己在該賽道的最佳位置，關(guān)注自身優(yōu)勢(shì)，差異化發(fā)展核心競(jìng)爭(zhēng)力，推動(dòng)更多更高效更低副作用的ADC藥物獲批上市。

參考文獻(xiàn)

[1] Ibrahim Azar, et al. Spotlight on Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201,T-DXd) for HER2 Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Auckl). 2021 Oct 7;12:103-114. doi: 10.2147/LCTT.S307324.

[2] Carolina do Pazo, et al. The oncology market for antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2021 Aug;20(8):583-584. doi: 10.1038/d41573-021-00054-2.

[3] Zhiwen Fu, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7.

美研ADC系列回顧

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? ADC藥物解讀(二)| ADC,為靶向給藥而精準(zhǔn)深耕

? ADC藥物解讀(一)| 尊龍凱時(shí)帶您了解ADC微妙之處

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2019-07-24

尊龍凱時(shí)在ADC藥物臨床前藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)及安全性評(píng)價(jià)研究領(lǐng)域已積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和深厚的理論基礎(chǔ)。尊龍凱時(shí)有幸參與了不少于4個(gè)ADC藥物的臨床前藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)及安全性評(píng)價(jià)研究，其中3個(gè)ADC藥物研究資料已順利通過(guò)NMPA和FDA審評(píng)，另外1個(gè)將在2019年提交NMPA審評(píng)。

【ADC臨床前研究】尊龍凱時(shí)助力多禧生物ADC藥物獲批臨床