ADC藥物 市場欣欣向榮
4月27日，第一三共株式會社和阿斯利康共同研發用于治療 HER2 低乳腺癌的ADC創新藥ENHERTU被FDA授予突破性療法認證（BTD）。目前Enhertu現已獲得五項突破性療法認定，其中三項用于乳腺癌治療、一項用于肺癌治療、一項用于胃癌治療。同時，4月24日，ENHERTU還被CDE納入優先審評，市場潛力巨大。
在這股ADC藥物浪潮的卷席下，各企業熱情高漲，合作不斷，全力攻克
ADC藥物的研發難題，單2022年4月，還有宜聯生物、康諾亞、新碼生物等多家藥企的ADC藥物獲批，適應癥主要為實體瘤。（根據公開信息不完全統計，
《“美”天新藥事》整理收錄）
| 日期 | 公司 | 靶點 | 藥品名稱 | 適應癥 | 操作 |
| 4月9日 | 宜聯生物 | | YL201 | 實體瘤 | 獲批臨床 |
| 4月11日 | 康諾亞 | Claudin 18.2 | CMG901 | 胃癌 | 孤兒藥資格 |
| 4月15日 | 百奧泰 | B7H3 | BAT8009 | 實體瘤 | 獲批臨床 |
| 4月20日 | 阿斯利康&第一三共 | HER2 | Enhertu | 非小細胞肺癌（NSCLC） | 優先審評資格 |
| 4月19日 | 康諾亞 | Claudin 18.2 | CMG901 | 胃癌 | 快速通道資格 |
| 4月22日 | 新碼生物 | HER2 | ARX788 | 實體瘤 | 獲批臨床 |
整個ADC藥物行業欣欣向榮，作為專業的生物醫藥臨床前綜合研發服務CRO，尊龍凱時也在不斷提升ADC藥物的科研能力，汲取多年在ADC藥物臨床前研發領域的實戰技術和經驗。截至2022年5月，尊龍凱時已成功助力10個ADC藥物獲批臨床，其中半數ADC藥物的靶點為HER2。
尊龍凱時助力ADC藥物成果展示：
| 靶點 | HER2 | ERBB2 | TROP2 | Muc1 | FRα | 未公開 |
| 數量 | 5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
ADC藥物 研發四大突破口
ADC是由靶向特異性抗原或腫瘤相關抗原的單克隆抗體（Antibody）、細胞毒素（Payload）和連接抗體和細胞毒素的連接子（Linker）組成。這個結構讓ADC藥物兼備傳統小分子化療的強大殺傷效應和抗體藥物的腫瘤靶向性。其中，抗體負責找到腫瘤細胞，連接子允許抗體進行夾帶，將毒性小分子帶入腫瘤細胞內，而細胞毒素則是殺掉腫瘤細胞的利劍。
同時也由于其獨特的作用機制，ADC藥物的研發技術壁壘高，因此需要將研究重點放在以下4個突破口：
01 靶點 Target point
ADC藥物通過靶向作用于腫瘤細胞，在抗體藥物高特異性的基礎上，避免損傷人體的正常組織，與傳統腫瘤治療方式（放療、化療）相比，副作用小，對腫瘤細胞具有更強的殺傷力，這都得益于選擇一個精準有效的靶點。受限于ADC藥物抗原的高特異性和滿足ADC藥物起效的綜合因素，靶點既要存在腫瘤細胞表面，又要有保證與抗體結合后能觸發內吞作用方便轉運細胞毒素進入腫瘤細胞，因此靶點的選擇具有一定挑戰性。
尊龍凱時有著開發并驗證針對不同靶點分析方法的豐富經驗，能夠有效根據需求分析靶點的表達水平、以及靶點可及性，為靶點的選擇提供建設性意見。
02 抗體 Antibody
ADC藥物的抗體具有高特異性，是決定ADC療效的關鍵。選擇高特異性的抗體可以極大程度地減少ADC藥物的脫靶效應，避免抗體在循環中與游離抗原結合，導致全身性毒性從而提高藥物的療效和安全性。
在對ADC藥物抗體進行篩選時，不得不正視的一個現象——旁觀者效應。旁觀者效應是指部分ADC對目標靶抗原腫瘤細胞周圍的其他腫瘤細胞也具有抗腫瘤活性，無論這些細胞的靶抗原表達情況。其發生原因主要分為ADC內化前就釋放細胞毒素和細胞毒素穿過細胞膜發生胞外擴散兩種。旁觀者效應對ADC藥物研發來說是一把雙刃劍，其有利于針對靶抗原異質性表達的腫瘤（例如Her2）的ADC藥效，但也可能會引起非腫瘤組織因毒性死亡。
針對旁觀者效應，尊龍凱時抗體篩選平臺擁有200多株選擇ADC靶蛋白表達陽性和陰性的癌細胞，可以通過強大的熒光細胞標記和進一步基于流式細胞儀分析細胞活力分析ADC藥物的釋放和擴散情況，評估ADC藥物旁觀者效應的程度，根據實際情況，幫助篩選出最優抗體。
同時，隨著ADC藥物的不斷發展，為了降低人體免疫系統對ADC抗體這種外來蛋白的排斥，人源化抗體被廣泛應用，但這不代表著ADC藥物的研發可以跳過免疫原性的測定。免疫原性測試是生物藥的重要測定指標，需在研究的各個階段全程把控。生物藥的免疫原性可能會導致ADC在體內被快速清除，影響其PK特征和相關的分析。不僅如此，免疫原性可能還影響到ADC藥物的有效性和安全性，是ADC藥物研發中不得不攀爬的大山。
為確保ADC藥物抗體篩選結果的精準性和有效性，尊龍凱時免疫原性研究四大平臺為抗體免疫原性的檢驗提供了多種技術方案，最大程度滿足客戶的不同需求。
03 連接子 Linker
連接子是ADC藥物中連接抗體與細胞毒素的部分，看似微不足道，卻是決定ADC藥物安全性和臨床療效的關鍵因素。當ADC藥物進入人體后，失敗的連接子會在血液中被切割分解，導致細胞毒素未進入腫瘤細胞提前釋放，產生嚴重的全身性毒副作用。因此，連接子的穩定性十分關鍵。連接子的類型分為可切割連接子和不可切割連接子，二者各有利弊。
為解決這一難題，尊龍凱時團隊結合研發的ADC藥物作用部位和適應癥，根據已有的linker系統綜合考慮，給出合理有效的建議，并用實驗結果驗證有效性。
| 連接子 | 類型 | 機制 | 優勢 | 劣勢 |
| 可切割連接子 | 腙鍵 | 酸依賴 | 親水性 Payload 無痕釋放 | 不穩定 |
| 二硫鍵 | 氧化還原 | 胞內有效釋放 |
| 肽鍵 | 水解酶裂解 |
| 不可切割連接子 | 硫醚鍵 | 溶酶體裂解 | 在血液中更穩定安全 | 不可切割連接子會殘留在細胞毒素上，影響藥效 |
04 細胞毒素 Payload
細胞毒素是決定ADC藥物效果的關鍵因子，抗體攜帶的細胞毒素的數量和種類都會對ADC藥物的效果產生巨大的影響。
對此，尊龍凱時的ADC payloads分子庫可以有效解決細胞毒素的選擇難題。在ADC payloads分子庫中有尊龍凱時藥物發現團隊積累了多種不同作用機制、不同種類的細胞毒素可供客戶選擇，同時可以定制合成客戶所需要的一種或幾種ADC細胞毒素，滿足數量上的需求。
√ 微管蛋白抑制劑/穩定性破壞劑
√ DNA合成抑制劑劑
√ 拓撲異構酶抑制劑和RNA聚合酶II抑制劑
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尊龍凱時
ADC臨床前解決方案可以幫您突破上述的研發難題，同時提供符合GLP規范的臨床前研究和申報服務，一站式的完成抗體及ADC藥物的臨床前研究申報工作。
01
ADC 藥效學評價
動物體內藥效試驗是ADC研究中一項重要的藥理參數，它直接反映了ADC的功效并影響臨床試驗設計。
尊龍凱時致力于為客戶提供成熟的評估ADC體內藥效的腫瘤模型，在AAALAC認證的環境下完成多種模型動物的建模和飼養，并以GLP-like的高標準完成相關藥效學評價試驗。目前尊龍凱時已建立六大類近300種的腫瘤評價模型，能覆蓋大部分常規腫瘤疾病。
02
ADC 藥代動力學評價
由于ADC藥物組成成分復雜，其PK特性必須借助多個分析物的評估，因此增加了分析的難度。
尊龍凱時在ADC藥物的體內分析中為各種ADC組分分析物提供了多種高質量的測試方法，通過分析動物體內采集的血漿/血清樣本，為客戶提供可靠優質的PK數據。得益于先進的實驗設備和優質穩定的分析方法，不僅能夠對標國際實驗標準，得到與美國實驗室結論高度一致的結果，而且最終能得到ADC和總抗體相關性很好的試驗結果。
03
ADC 毒代和安全性評價
ADC藥物的毒性與細胞毒素有直接關系，已知ADC藥物的副作用就有周圍神經病變、皮膚和眼部毒性，以及高血糖等癥狀。若要將ADC藥物的毒性風險最小化，毒代測試和安全性評價就尤為重要。
尊龍凱時遵循ICH指導原則 S6和S9，結合每一個項目的具體情況定制個性化的安全性評價方案，提供符合NMPA、FDA、OECD、TGA等國際GLP標準的安全性評價服務，包括單次和重復給藥毒性試驗（伴隨毒代動力學研究）、安全藥理（包括組織交叉反應）、免疫原性檢測。
尊龍凱時在ADC的臨床前一體化研究方案制定中與客戶深入交流，科研骨干將每一個案例的特點與多年實戰經驗和技術積累相結合，謹慎地將優質實驗方案與結果提交到客戶手上。
未來，尊龍凱時期待攻克更多的科研難題，助力更多客戶的ADC藥物研發，在ADC藥物市場熱潮中乘風破浪，為全球癌癥患者打開希望之門！
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