①、種屬：不同種屬的動物各有其特點，對同一藥物的反應會有所不同。嚙齒類動物和非嚙齒類動物急性毒性試驗所得的結果，無論是質還是量上均會存在差別。從充分暴露受試物毒性的角度考慮，應從嚙齒類動物和非嚙齒類動物中獲得較為充分的安全性信息。因此，急性毒性試驗應采用至少兩種哺乳動物。一般應選用一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物進行急性毒性試驗。若未采用非嚙齒類動物進行急性毒性試驗，應闡明其合理性。

②、性別：通常采用兩種性別的動物進行試驗，雌雄各半。若采用單性別動物進行試驗，則應闡明其合理性。

③、年齡：通常采用健康成年動物進行試驗。如果受試物擬用于兒童或可能用于兒童，建議必要時采用幼年動物進行試驗。

④、動物數：對于所用的動物數，應根據動物的種屬和研究目的來確定。動物數應符合試驗方法及其結果分析評價的需要。應在獲得盡量多信息的前提下，使用盡量少的動物數。

⑤、體重：動物初始體重不應超過或低于平均體重的 20%。可根據試驗目的及受試物的特點，確定實驗動物的性別和年齡等。動物應符合國家有關規定的等級要求，來源、品系、遺傳背景清楚，并具有實驗動物質量合格證。

3、給藥途徑

給藥途徑不同，受試物的吸收速度、吸收率和暴露量會有所不同，因此需要采用不同給藥途徑進行急性毒性試驗。另外，通過對不同途徑給藥所得結果進行比較，可以獲得一些初步的生物利用度信息。通常，給藥途徑應至少包括臨床擬用途徑和一種能使原形藥物較完全進入循環的途徑（如靜脈注射）。如果臨床擬用途徑為靜脈給藥，則僅此一種途徑即可。

經口給藥前動物一般應進行一段時間（通常一夜）的禁食，不禁水。因為胃內容物會影響受試物的給藥容量，而嚙齒類動物禁食時間的長短會影響到藥物代謝酶的活性和受試物腸道內吸收，從而影響毒性的暴露。

4、給藥劑量水平

急性毒性試驗的重點在于觀察動物出現的毒性反應。可選擇適當的方法進行急性毒性研究，對于非嚙齒類動物給予出現明顯毒性的劑量即可，給藥劑量沒有必要達到致死水平。

總體上，給藥劑量應從未見毒性劑量到出現嚴重毒性 (危及生命的) 劑量，同時設空白和/或溶媒（輔料）對照組。

急性毒性試驗常用試驗方法

1、近似致死劑量法：該方法主要用于非嚙齒類的動物試驗。

2、最大給藥量法：對于某些低毒的受試物可采用該方法。在合理的最大給藥濃度及給藥容量的前提下，以允許的最大劑量單次給藥或 24 小時內多次給藥(劑量一般不超過 5g/kg 體重)，觀察動物出現的反應。一般使用 10-20 只動物，連續觀察 14 天。

3、固定劑量法（Fixed-dose procedure）：不以死亡作為觀察終點，而是以明顯的毒性體征作為終點進行評價。

4、上下法（階梯法，序貫法，Up anddownmethod）：特點是節省實驗動物，同時，不但可以進行毒性表現的觀察，還可以估算LD50及其可信限，適合于能引起動物快速死亡的藥物。

5、累積劑量設計法：在非嚙齒類動物進行急性毒性試驗可采用此方法。

6、半數致死量法

總結：急性毒性試驗的結果可作為后續毒理研究劑量選擇的參考，也可提示一些后續毒性研究需要重點觀察的指標。此外，根據不同途徑給藥時動物的反應情況，初步判斷受試物的生物利用度，為劑型開發提供參考。

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化學藥物急性毒性試驗

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