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在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會期間，多項關(guān)于FGFR抑制劑的專題研究引人注目，尤其在肝膽治療領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景。尊龍凱時梳理了兩款FGFR抑制劑，并帶大家回顧FGFR靶點及相應(yīng)管線進(jìn)展盤點。

膽管癌（CCA）

CCA可分為肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和肝外膽管癌（eCCA），后者可以根據(jù)位置細(xì)分為肺門周圍膽管癌（pCCA）和遠(yuǎn)端膽管癌（dCCA）。

近年來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法的靶向治療徹底改變了iCCA的管理，其中FGFR-2融合是較為常見的可行改變。選擇性FGFR抑制劑在攜帶FGFR-2融合或其他重排的難治性晚期CCA患者中表現(xiàn)突出活性，多種ATP競爭性和共價結(jié)合抑制劑正在開發(fā)中。

KIN-3248

KIN-3248是一種口服小分子激酶抑制劑，旨在解決iCCA和UC的主要驅(qū)動基因變異，以及臨床觀察和預(yù)測的FGFR-2或FGFR-3基因變異。這些變異會導(dǎo)致iCCA和UC對目前的FGFR-2和FGFR-3靶向療法產(chǎn)生耐藥性。

圖源：KINNATE BIOPHARMA官網(wǎng)資料

在臨床前研究階段，KIN-3248展現(xiàn)了對多種臨床相關(guān)變異活性的抑制，通過解決這些基因變異并覆蓋至廣譜FGFR，或許能延長緩解持續(xù)時間 (DoR)。

目前，KINNATE BIOPHARMA正在進(jìn)行KIN-3248的1期研究（NCT05242822），值得期待這款第二代不可逆小分子泛FGFR抑制劑的后續(xù)數(shù)據(jù)。通過高選擇性、強效和廣譜活性的作用，為CCA患者臨床治療帶來新的轉(zhuǎn)機。

肝細(xì)胞癌（HCC）

肝細(xì)胞癌（HCC）是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，并且約70%的HCC患者初診時即為中晚期，整體5年總生存率較低。在全球HCC患者中，約有30%會出現(xiàn)FGF19/FGFR4的過表達(dá)。FGFR4與其配體FGF19結(jié)合后，能調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膽汁酸代謝及損傷后肝再生。FGF19-FGFR4信號的異常活化是推動腫瘤生長的主要原因。

ABSK011

ABSK011是一種有效的高選擇性小分子FGFR4抑制劑。在具有過表達(dá)FGF19的HCC細(xì)胞中，ABSK011通過與FGFR4的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制FGFR4的自身磷酸化并阻斷FGFR4向下游通路活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終抑制腫瘤的生長。

圖源：公開資料

在本次ESMO會議上，和譽醫(yī)藥公布了其自主研發(fā)的FGFR4抑制劑ABSK011的首次人體試驗臨床數(shù)據(jù)，其中在每日兩次給藥隊列27例經(jīng)治受試者中ORR達(dá)40.7%，療效突出。

目前，和謄醫(yī)藥正在積極探索ABSK011作為單藥、聯(lián)合免疫療法以及聯(lián)合多靶點激酶抑制劑用于治療晚期肝細(xì)胞癌。期待進(jìn)一步的療效結(jié)果，能夠為中國乃至全球肝細(xì)胞癌患者帶來福音。

實力靶點FGFR

成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFRs）是調(diào)節(jié)多種生理過程的跨膜受體酪氨酸激酶，參與細(xì)胞增殖、分化、遷移和生存。FGFR基因變異可導(dǎo)致FGFR信號通路的過度激活，并進(jìn)一步誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生癌變。

FGFR基因變異廣泛分布于多種惡性腫瘤中（7.1%），包括尿路上皮癌(32%)、乳腺癌(18%)、子宮內(nèi)膜癌(13%)、肺鱗狀細(xì)胞癌(13%)、卵巢癌(9%)。基因變異類型以擴增(66%)為主，其次為突變(26%)、重排(8%)和融合(＜1%) 。

圖源：Sicheng Du, Ying Zhang and Jianming Xu, Cancer Biology & Medicine July 2023, 20 (7) 490-49

FGFRs的異常激活與許多腫瘤類型的發(fā)病機制有關(guān)。

? 擴增是最常見的FGFR1基因異常類型，在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中較為普遍，F(xiàn)GFR1擴增已被證明與激素受體陽性乳腺癌（HR+BC）患者的內(nèi)分泌抵抗和黃體酮受體表達(dá)抑制有關(guān)。

? FGFR2是最常見的一種亞型，其融合幾乎只發(fā)生在iCCA中。FGFR2最常見的融合伴侶基因是BICC1，其他還有CIT、CCDC6、CCAR2、OFD、AHCYL1、PPHLN1等。

? 約75%的非肌層浸潤UCs和15%的肌層浸潤UCs存在FGFR3突變，與FGFR3過表達(dá)患者相比，F(xiàn)GFR3突變患者預(yù)后良好，更有可能從抗FGFR3治療中獲益。

? FGFR4信號通路過度激活現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生在肝癌等腫瘤中，因而在機制上通過抑制FGFR4的活性阻滯相關(guān)信號傳導(dǎo)，可達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。

FGFR抑制劑管線盤點

FGFR抑制劑的研發(fā)賽道激戰(zhàn)尚酣，除已獲批上市4款FGFR抑制劑，新生力量不斷涌現(xiàn)，臨床試驗結(jié)果值得期待。

廣譜FGFR抑制劑：可同時有效抑制FGFR1～4

? 強生的Balversa（Erdafitinib，厄達(dá)替尼），全球首款獲批上市的FGFR抑制劑，對此款藥物敏感的主要是FGFR2融合突變、FGFR3激活突變的尿路上皮癌患者。

? Taiho Oncology的Lytgobi（Futibatinib，福巴替尼），是一款共價結(jié)合的更穩(wěn)固的、不可逆的抑制劑。于2022年10月FDA獲批上市的第二代FGFR靶向藥，用于治療攜帶FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，這些患者此前接受過一種或多種系統(tǒng)治療。

? 諾誠健華自主研發(fā)的廣譜FGFR抑制劑gunagratinib（ICP-192），一款高選擇性、不可逆泛FGFR抑制劑，2021年6月獲得FDA授予的孤兒藥稱號，用于接受過最少1種一線全身性化療方案，且存在FGFR2異位或融合突變的膽管癌患者。目前正加速推進(jìn)治療膽管癌的注冊臨床試驗。

FGFR1～3抑制劑：可有效抑制FGFR1～3，對FGFR4抑制作用微弱

? Incyte公司的Pemazyre（Pemigatinib，佩米替尼），國內(nèi)獲批的首款FGFR抑制劑，用于治療伴FGFR2融合/重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者，為晚期膽管癌的治療帶來了零的突破。

? QED Therapeutics的 Truseltiq（Infigratinib，英菲格拉替尼），一款具有ATP競爭性的FGFR1~3選擇性抑制劑。2023年，CDE官網(wǎng)將其納入突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的、伴有FGFR2基因擴增的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。

FGFR3抑制劑

? 禮來的FGFR3抑制劑LOXO-435片，于今年9月在國內(nèi)首次申報臨床。LOXO-435作為一款高選擇性FGFR3抑制劑，可避免因抑制FGFR1和FGFR2導(dǎo)致的劑量限制性毒性，且保留了對FGFR3抗性突變活性。

全球目前尚沒有FGFR3抑制劑獲批上市。

FGFR4抑制劑

? 和譽醫(yī)藥自主研發(fā)的FGFR4抑制劑irpagratinib（ABSK011），于今年9月在美國癌癥研究學(xué)會（AACR） 旗下知名期刊Molecular Cancer Therapeutics發(fā)表了其針對肝癌相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果。

尊龍凱時助力FGFR項目舉例

RG002

2022年9月，專注于RTK-RAS-MAPK信號通路靶向藥物開發(fā)的創(chuàng)新藥物研發(fā)公司——凌達(dá)生物（Ringene Biopharma）自主研發(fā)的抗腫瘤一類新藥RG002獲批臨床，適應(yīng)癥為晚期惡性腫瘤。RG002作為一款高選擇性的強效不可逆pan-FGFR抑制劑，具有良好的成藥性，在多種FGFR信號通路異常的臨床前腫瘤模型中具有顯著的抑瘤效果，特別對多種耐藥腫瘤表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)外抗腫瘤活性。

尊龍凱時作為凌達(dá)生物的合作伙伴，為RG002研發(fā)提供了從FTE合作形式的藥物發(fā)現(xiàn)到臨床申報，包括藥物發(fā)現(xiàn)、藥學(xué)研究、臨床前研究（藥學(xué)、安評）等在內(nèi)的研究服務(wù)，加速了臨床前研究進(jìn)程。

體外酶活檢測服務(wù)

激酶在細(xì)胞信號傳導(dǎo)及各種復(fù)雜的生命活動中發(fā)揮廣泛且重要的作用。目前已有約300個激酶抑制劑藥物獲批上市，其中以受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑為主。尊龍凱時能夠提供優(yōu)質(zhì)的激酶譜篩選，具有從檢測方法開發(fā)、高通量篩選到選擇性分析等一站式激酶研究服務(wù)方案。除了激酶篩選，我們還能提供許多其他酶活篩選。

圖源：尊龍凱時官網(wǎng)公開資料

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參考資料：

1. 肝細(xì)胞癌全程管理中國專家共識（2023版）

2. Sicheng Du, Ying Zhang and Jianming Xu, Cancer Biology & Medicine July 2023, 20 (7) 490-499; DOI: http://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0137

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