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化學(xué)藥物制劑研發(fā)流程

2015-07-30
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QTPP

首先,我們需要確定產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)(Quality Target Product Profile,QTPP),它包括臨床使用條件、給藥途徑、劑型和傳遞系統(tǒng);劑量規(guī)格;藥物有效成分的釋放或傳遞,以及影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)的屬性;藥品在有效期內(nèi)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(如純度、穩(wěn)定性和藥物釋放等);以及生產(chǎn)成本。舉個(gè)例子。對(duì)于一個(gè)注射劑,需要考慮:在臨床使用時(shí)是否需要溶于溶液稀釋后再給藥?稀釋溶液pH是否會(huì)影響藥物穩(wěn)定性?如果該藥品是滴注給藥,那么多長(zhǎng)時(shí)間放置,可以保證藥物的穩(wěn)定性?還要考慮到:如果病床靠近窗口,在太陽(yáng)的照射下,滴注樣品仍然需要穩(wěn)定等。QTPP通常需要公司的各部門一起討論,并由各部門批準(zhǔn)。除了制劑開發(fā)部門,還包括臨床研發(fā)部門、臨床前研究(藥代和毒理研究)部門、藥事法規(guī)部門、工業(yè)生產(chǎn)部門等。


CQA

QTPP明確之后,便要查詢相關(guān)資料,或開展試驗(yàn)來(lái)確定藥物的理化和生物學(xué)性質(zhì)(即處方前研究),再結(jié)合醫(yī)學(xué)、市場(chǎng)、運(yùn)營(yíng)、法規(guī)需求,確定生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、療效可靠產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(Critical Quality Attributes, CQA)。關(guān)鍵質(zhì)量屬性反映的是成品在內(nèi)的產(chǎn)出物料(中間體)的某種物理、化學(xué)、生物學(xué)等性質(zhì)或特征,當(dāng)這一性質(zhì)或特征在一個(gè)適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布內(nèi),才能確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。屬性是否關(guān)鍵,取決于當(dāng)該屬性超出可接受范圍時(shí)對(duì)患者引起的傷害程度。比如有效成分鑒定、含量、含量均勻性、降解產(chǎn)物、殘留溶劑、水分含量、藥物釋放、粒徑、溶出度等。在這個(gè)過(guò)程中,會(huì)形成CQA報(bào)告,關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認(rèn)定需要得到整個(gè)開發(fā)團(tuán)隊(duì)(藥企各部門)的認(rèn)可。根據(jù)這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性和處方前研究報(bào)告,制劑開發(fā)團(tuán)隊(duì)將起草制劑產(chǎn)品開發(fā)策略,在得到制劑部門管理層認(rèn)可后,進(jìn)入產(chǎn)品開發(fā)階段。


小試開發(fā)

產(chǎn)品開發(fā)首先要在小試規(guī)模進(jìn)行。由于在這個(gè)時(shí)期的原料藥來(lái)源非常有限,制劑開發(fā)通常以配方研究為主,伴以手工制備。主要根據(jù)物理藥劑理念,探索哪些原料藥的性質(zhì)、輔料性質(zhì)以及不同制劑概念將會(huì)對(duì)制劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有顯著影響,同時(shí)對(duì)技術(shù)瓶頸攻關(guān)。對(duì)于一些新型制劑的功能需求,還需考慮添加功能輔料。需要注意的是,功能輔料的選擇必須在FDA公布的“質(zhì)”和“量”的范圍。


工藝開發(fā)

在小試開發(fā)基本達(dá)到開發(fā)要求,所制備的產(chǎn)品基本符合產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性要求后,制劑開發(fā)工作進(jìn)入工藝開發(fā)階段。在此過(guò)程,主要是根據(jù)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性,確定生產(chǎn)工藝路線,同時(shí)根據(jù)工藝的需求調(diào)整輔料。工藝開發(fā)的主要成果是確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟及其工藝參數(shù)范圍。值得一提的是,在制劑開發(fā)過(guò)程中,隨時(shí)需要考慮產(chǎn)業(yè)化的可行性。比如,制劑研發(fā)人員應(yīng)盡量選用成熟、重現(xiàn)性好、簡(jiǎn)單、低成本工藝。選擇的工藝及設(shè)備需要得到生產(chǎn)部門的確認(rèn),所選擇的輔料需與生產(chǎn)部門一致。筆者的經(jīng)驗(yàn)是,制劑開發(fā)部門最好使用生產(chǎn)部門的輔料進(jìn)行處方開發(fā)和工藝開發(fā),選擇的生產(chǎn)工藝及設(shè)備需要考慮生產(chǎn)部門的可行性。比如筆者曾經(jīng)歷過(guò)的情況,由于日本與美國(guó)對(duì)PEG6000的定義不同,同一公司內(nèi)部不同部門使用不同輔料,造成技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)出現(xiàn)困惑。所以,若不關(guān)注輔料來(lái)源,必然會(huì)影響到研發(fā)階段與上市后批量生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的質(zhì)量差異。


工藝放大

在制劑產(chǎn)品的工藝路線確定后,產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)入工藝放大階段。在這個(gè)階段,主要根據(jù)中試生產(chǎn)和商業(yè)生產(chǎn)批次規(guī)模,對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化,同時(shí)也會(huì)根據(jù)工藝的需求進(jìn)一步調(diào)整輔料;也運(yùn)用數(shù)學(xué)模型、統(tǒng)計(jì)方法等(如可能,運(yùn)用在線分析系統(tǒng)PAT),確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟及其參數(shù)范圍,在此過(guò)程中還有必要在關(guān)鍵工藝步驟的參數(shù)范圍邊緣生產(chǎn)批次;確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟所可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn),并建立風(fēng)險(xiǎn)控制步驟。


技術(shù)轉(zhuǎn)移

制劑開發(fā)的最終目的是將所開發(fā)的產(chǎn)品處方和工藝移交給生產(chǎn)部門進(jìn)行生產(chǎn),這個(gè)制劑研發(fā)部門與制劑產(chǎn)品生產(chǎn)部門的交接過(guò)程,稱為技術(shù)轉(zhuǎn)移。通常,技術(shù)轉(zhuǎn)移首先需要起草技術(shù)轉(zhuǎn)移方案,應(yīng)根據(jù)公司規(guī)定的模版,先由制劑研發(fā)部門起草,然后由生產(chǎn)部門審閱,并由雙方簽字確定。如生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜,可由研發(fā)部門進(jìn)行預(yù)生產(chǎn)一定的批次量,再轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)部門。技術(shù)轉(zhuǎn)移一般生產(chǎn)三批:第一批由研發(fā)人員負(fù)責(zé)生產(chǎn),稱為演示批;第二批由雙方共同負(fù)責(zé)生產(chǎn),稱為交接批;第三批由生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)生產(chǎn),稱為驗(yàn)收批。


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