2024年5月17日-19日，中國藥學(xué)會(huì)核酸藥物專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)暨核酸藥物創(chuàng)新研究研討會(huì)在廣東省中山市隆重召開。此次盛會(huì)匯聚了國內(nèi)外優(yōu)秀的專家學(xué)者和企業(yè)家，共同探討核酸藥物領(lǐng)域的最新研究成果與發(fā)展趨勢(shì)，為推動(dòng)核酸藥物領(lǐng)域的發(fā)展注入了新的活力。

作為新成立的中國藥學(xué)會(huì)核酸藥物專業(yè)委員會(huì)第一屆委員會(huì)委員，尊龍凱時(shí)創(chuàng)始人&CEO陳春麟博士受邀出席此次大會(huì)，并發(fā)表了重要演講。

陳博士詳細(xì)介紹了尊龍凱時(shí)在核酸藥物評(píng)價(jià)平臺(tái)及合作模式方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，向與會(huì)嘉賓展示了尊龍凱時(shí)在核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域的深厚實(shí)力與前瞻視野。

尊龍凱時(shí)具備全面的核酸藥物研究能力

尊龍凱時(shí)在核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域積累深厚，擁有全面的臨床前研究能力：強(qiáng)大的藥物合成、修飾及遞送系統(tǒng)研究實(shí)力，確保藥物穩(wěn)定性與活性；完善的生物學(xué)分析與篩選技術(shù)，迅速篩選潛力藥物；專業(yè)的生物樣品分析采集能力，確保數(shù)據(jù)真實(shí)可靠；豐富的非臨床安全性研究經(jīng)驗(yàn)，為藥物研發(fā)提供堅(jiān)實(shí)保障。

1、全面的核酸藥物合成和修飾能力

尊龍凱時(shí)核酸藥物合成服務(wù)涵蓋了核苷酸單體合成/寡核苷酸合成/遞送系統(tǒng)合成以及寡核苷酸偶聯(lián)物合成等。

此外，尊龍凱時(shí)具備多種核酸藥物修飾技術(shù)，根據(jù)修飾位點(diǎn)的不同，可分為糖修飾、堿基修飾、骨架修飾以及遞送系統(tǒng)修飾。這些修飾技術(shù)能夠精準(zhǔn)地針對(duì)核酸藥物的特定部位進(jìn)行改進(jìn)，從而優(yōu)化藥物的穩(wěn)定性、生物相容性和靶向性，為核酸藥物的研發(fā)和應(yīng)用提供強(qiáng)有力的技術(shù)支持。

糖修飾：>80個(gè)單體

堿基修飾

骨架修飾

2、豐富的遞送系統(tǒng)研究經(jīng)驗(yàn)

尊龍凱時(shí)在遞送系統(tǒng)研發(fā)領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，特別是在納米顆粒載體（如LNP）和核酸偶聯(lián)的GalNAc載體等方面，這些先進(jìn)的遞送技術(shù)確保了核酸藥物在體內(nèi)的高效遞送。

1500⁺脂質(zhì)納米粒合成

脂質(zhì)分子在人體內(nèi)顯示出免疫原性
未修飾的脂質(zhì)不能被定向傳遞

(1) lonizable lipid:

(2) Phospholipid:

(3) Cholesterol series:

50⁺N-乙酰半乳糖胺(GalNAc) 合成

GalNAc不顯示免疫原性，更安全
GalNAc的目標(biāo)是肝細(xì)胞上的ASGPR，可以通過內(nèi)吞作用被吸收

3、健全的生物學(xué)分析能力

憑借健全的生物學(xué)分析能力，尊龍凱時(shí)深入助力靶點(diǎn)表達(dá)分析、靶點(diǎn)序列分析、脫靶效應(yīng)分析以及核苷酸序列設(shè)計(jì)，確保核酸藥物研發(fā)的精準(zhǔn)性和有效性。

靶點(diǎn)表達(dá)分析

組織特異性表達(dá)分析

同源異構(gòu)體分析

靶點(diǎn)序列分析

物種間序列同源性分析

單核苷酸多態(tài)性分析

脫靶效應(yīng)分析

saRNA-樣轉(zhuǎn)錄激活

Seed序列介導(dǎo)的脫靶效應(yīng)

核苷酸序列設(shè)計(jì)

設(shè)計(jì)新穎性的修飾核苷

設(shè)計(jì)高敲除效率的序列

4、基于生物學(xué)的核酸藥物篩選技術(shù)

尊龍凱時(shí)擁有基于生物學(xué)的核酸藥物篩選技術(shù)，涵蓋體外篩選和脫靶效應(yīng)評(píng)估：通過GaINAc和SiRNA結(jié)構(gòu)優(yōu)化，精確篩選和優(yōu)化核酸藥物的效能和特異性；深入研究脫靶效應(yīng)，確保藥物精準(zhǔn)作用，保障安全性和有效性。

體外篩選

GaINAc結(jié)構(gòu)優(yōu)化assay	SiRNA結(jié)構(gòu)優(yōu)化assay
√ GaINAc-ASGPR1 binding assay-SPR,ELISA √ HepG2 cell uptake-confocal √ HepG2 cell binding-FACS √ Primary hepatocyte uptake-qPCR	√ psiCHECK2 luciferase reporter assay √ Hepatocarcinoma cell line transfection-qPCR √ Primary hepatocyte transfection-qPCR √ Primary hepatocyte uptake-qPCR √ Ago2 loading

脫靶效應(yīng)

雜交依賴的脫靶效應(yīng)	非雜交依賴的脫靶效應(yīng)
√ psiCHECK2 luciferase reporter assay-seed sequence √ Cytotoxicity of target KO cell lines-CTG √ RNA-seq √ Microarray	√ TLR3/TLR7/TLR8 dependent cytokinerelease assay-PBMCs-ELISA/Luminex √ HEK-Blue-TLR3/TLR7/TLR8 reporter assay √ Complement activation assay √ Primary hepatocyte and kidney cell toxicityassay

5、完善的生物樣品分析能力

在評(píng)估核酸藥物的遞送效率時(shí)，生物分析方法的選擇是不可或缺的步驟。這些方法涵蓋了從傳統(tǒng)的液相檢測(cè)到針對(duì)細(xì)胞因子的分子檢測(cè)等多種手段。然而，每種方法都有其獨(dú)特的敏感性、差異性和潛在的局限性。其中，LC-MS/MS分析方法優(yōu)先考慮。

方法	適宜的分析物	優(yōu)點(diǎn)	不足
qPCR（擴(kuò)增后）	非修飾的寡核苷酸（化學(xué)修飾可能會(huì)影響分析），不能過短，18個(gè)以上	高靈敏度，寬檢測(cè)范圍，通量能力中等至高水平	樣品處理工作量大，低分辨率，低準(zhǔn)確度，低精密度，特異性有限，易受基質(zhì)干擾，不能區(qū)分原形和代謝產(chǎn)物
基于雜交原理但不擴(kuò)增，如熒光標(biāo)記探針，配體標(biāo)記探針；抗體結(jié)合，ELISA	修飾或未經(jīng)修飾的寡核苷酸	特異性高（序列依賴性），寬檢測(cè)范圍，靈敏度好，準(zhǔn)確度和可重復(fù)性良好	依賴探針、檢測(cè)標(biāo)記或抗體的可靠性，會(huì)受基質(zhì)干擾，不能區(qū)分原形和代謝產(chǎn)物
LC-UV/FL,色譜結(jié)合紫外檢測(cè)（熒光檢測(cè)）	修飾或未經(jīng)修飾的寡核苷酸，不能過短，24個(gè)以上	分開后呈現(xiàn)高的特異性，準(zhǔn)確度好，寬檢測(cè)范圍	樣品處理工作量大，靈敏度低，對(duì)分離要求高，若使用FL檢測(cè)器，靈敏度依賴于熒光探針
LC-MS/MS,LC-HRAM（TOF，Orbitrap等）	修飾過的寡核苷酸，核苷酸不要過長，25個(gè)以下	對(duì)修飾后核酸特異性及靈敏度高，寬檢測(cè)范圍，靈敏度高，通量能力中等至高水平，準(zhǔn)確度高，可重現(xiàn)性強(qiáng)	儀器昂貴，對(duì)非修飾核酸靈敏度及特異性差，對(duì)儀器損傷大

6、具備全面生物樣品采集能力

尊龍凱時(shí)生物樣品采集技術(shù)涵蓋超聲引導(dǎo)的肝臟活體取材、基于手術(shù)的肝臟活體取材、猴側(cè)腦室給藥以及經(jīng)腰椎穿刺腦脊液采集等。這些專業(yè)技術(shù)的運(yùn)用，為藥物研發(fā)提供了至關(guān)重要的數(shù)據(jù)和資源支持。

超聲引導(dǎo)的肝臟活體取材：可以每2-4周采集一次，每次采集10-20 mg

肌肉活體取材：可以每2-7天采集一次，每次采集20-80 mg

基于手術(shù)的肝臟活體取材:可以每2-4周采集一次，每次采集80-100 mg

猴側(cè)腦室給藥: 10 min給予2 mL

經(jīng)腰椎穿刺采集腦脊液:每次采集0.5-1 mL

7、ASO和siRNA藥物非臨床安全性研究?jī)?nèi)容匯總

類別	研究?jī)?nèi)容	ASO	siRNA
種屬選擇	人和動(dòng)物種屬RNA結(jié)合的序列同源性分析，是否可呈現(xiàn)預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)	√	√
安全藥理學(xué)	hERG	√	×
	嚙齒類動(dòng)物FOB	√	√
	嚙齒類動(dòng)物呼吸系統(tǒng)安全藥理研究	√	√
	猴心血管呼吸系統(tǒng)影響研究（伴隨在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中開展）	√	√
單次給藥毒性	嚙齒類單次給藥毒性試驗(yàn)（GLP或非GLP）	多數(shù)不單獨(dú)進(jìn)行
	猴單次給藥毒性試驗(yàn)（GLP或非GLP）
重復(fù)給藥毒性	嚙齒類重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（GLP）	√	√
	猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（GLP）	√	√
免疫原性和免疫毒性	抗藥物抗體篩查、滴度測(cè)定，必要時(shí)還要進(jìn)行中和屬性確定，免疫毒性（伴隨重復(fù)給藥）	√	√
遺傳毒性	標(biāo)準(zhǔn)組合：Ames、染色體畸變和體內(nèi)微核試驗(yàn)	√	√
制劑安全性	體外家兔溶血+刺激性（可伴隨在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中進(jìn)行）+過敏性試驗(yàn)	√	√
生殖毒性試驗(yàn)	生殖Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ段試驗(yàn)（可在臨床期間完成）	適應(yīng)癥和用藥人群
致癌性試驗(yàn)	根據(jù)證據(jù)權(quán)重法評(píng)估是否需要進(jìn)行（轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月和大鼠2年致癌性），可在NDA前進(jìn)行	√		√
發(fā)育毒性	幼齡動(dòng)物給藥試驗(yàn)	適應(yīng)癥和用藥人群

8、mRNA藥物非臨床安全性研究?jī)?nèi)容匯總

類別	研究?jī)?nèi)容	LNP遞送	病毒載體
種屬選擇	表達(dá)蛋白及其靶點(diǎn)種屬間同源性，是否可呈現(xiàn)預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)，載體種屬適用性	√	√
安全藥理學(xué)	hERG	√	×
	嚙齒類動(dòng)物FOB	取決于種屬相關(guān)性
	嚙齒類動(dòng)物呼吸系統(tǒng)安全藥理研究	取決于種屬相關(guān)性
	猴心血管呼吸系統(tǒng)影響研究（伴隨在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中開展）	√	√
單次給藥毒性	嚙齒類單次給藥毒性試驗(yàn)（GLP或非GLP）	多數(shù)不單獨(dú)進(jìn)行	單獨(dú)進(jìn)行價(jià)值明顯
單次給藥毒性	猴單次給藥毒性試驗(yàn)（GLP或非GLP）	多數(shù)不單獨(dú)進(jìn)行	單獨(dú)進(jìn)行價(jià)值明顯
重復(fù)給藥毒性	嚙齒類重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（GLP）	取決于種屬相關(guān)性
重復(fù)給藥毒性	猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（GLP）	√	√
免疫原性和免疫毒性	抗藥物抗體篩查、滴度測(cè)定，必要時(shí)還要進(jìn)行中和屬性確定，免疫毒性（伴隨重復(fù)給藥）	√	√
遺傳毒性	標(biāo)準(zhǔn)組合：Ames、染色體畸變和體內(nèi)微核試驗(yàn)	√	×
制劑安全性	體外家兔溶血+刺激性（可伴隨在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中進(jìn)行）+過敏性試驗(yàn)	√	√
生殖毒性試驗(yàn)	生殖Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ段試驗(yàn)（可在臨床期間完成）	適應(yīng)癥和用藥人群
致癌性試驗(yàn)	根據(jù)證據(jù)權(quán)重法評(píng)估是否需要進(jìn)行（轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月和大鼠2年致癌性），可在NDA前進(jìn)行	適應(yīng)癥、用藥頻率
發(fā)育毒性	幼齡動(dòng)物給藥試驗(yàn)	適應(yīng)癥和用藥人群

核酸藥物的研發(fā)之路挑戰(zhàn)重重，這些挑戰(zhàn)無疑促進(jìn)了行業(yè)內(nèi)更廣泛的合作與協(xié)同創(chuàng)新。為了進(jìn)一步推動(dòng)科研成果的轉(zhuǎn)化，尊龍凱時(shí)依托張江院士創(chuàng)新藥熟化中心（GOI），與院士、教授等優(yōu)秀科研人員展開了緊密的合作。這一合作模式不僅整合了各方優(yōu)勢(shì)資源，極大地促進(jìn)了科研成果的轉(zhuǎn)化效率，也促進(jìn)了科研與產(chǎn)業(yè)的深度融合。同時(shí)，與優(yōu)秀科研人員的緊密合作也使得尊龍凱時(shí)能夠緊跟國際科技前沿，不斷提升自身的技術(shù)水平和創(chuàng)新能力。

持續(xù)探索與創(chuàng)新是科研的永恒追求，也是尊龍凱時(shí)的核心動(dòng)力與不懈追求。尊龍凱時(shí)將不斷深耕核酸藥物等前沿研發(fā)領(lǐng)域，勇于突破技術(shù)壁壘，并積極尋求與優(yōu)秀的科研機(jī)構(gòu)和藥企的廣泛合作，助力更多具有突破性的藥物早日走上臨床。

核酸藥物研發(fā)平臺(tái)

尊龍凱時(shí)核酸藥物研發(fā)平臺(tái)是集成了藥物發(fā)現(xiàn)、生產(chǎn)和臨床前研究的一體化綜合性平臺(tái)。基于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度、開放的技術(shù)平臺(tái)和先進(jìn)的儀器設(shè)備，我們可以滿足行業(yè)對(duì)于前沿創(chuàng)新核酸藥物的研發(fā)需求，承接醫(yī)藥公司及科研單位的核酸藥物發(fā)現(xiàn)、篩選及臨床前研究服務(wù)。

核酸藥物合成&修飾：

尊龍凱時(shí)核苷酸藥物化學(xué)合成平臺(tái)可以提供單體合成、修飾；寡核苷酸合成；遞送系統(tǒng)合成以及寡核苷酸偶聯(lián)物的合成。已經(jīng)建成的siRNA庫，不僅有豐富的單體庫存，而且擁有龐大的單體合成砌塊庫，可以快速完成各類修飾單體的合成。尊龍凱時(shí)擁有專業(yè)的小核酸藥物的研發(fā)團(tuán)隊(duì)可以提供高效快捷地研發(fā)服務(wù)；已有多個(gè)siRNA藥物FTE項(xiàng)目完成和進(jìn)行中。

核酸藥物CMC研究

在寡核苷酸藥物開發(fā)過程中，藥學(xué)方面的挑戰(zhàn)主要是寡核苷酸大規(guī)模生產(chǎn)能力和分析與質(zhì)控能力要求高，大規(guī)模生產(chǎn)對(duì)單體原料、設(shè)備、合成工藝及純化方面都有很高要求。制劑方面的挑戰(zhàn)在于制備LNP（GalNac技術(shù)的小核酸除外）的難度高；分析方面挑戰(zhàn)在于寡核苷酸的有關(guān)物質(zhì)與活性成分本身的結(jié)構(gòu)相似性大，質(zhì)量研究與控制需要多原理不同手段的分析方法進(jìn)行，除了一般注射劑研究外還要進(jìn)行LNP的包封率測(cè)定等。尊龍凱時(shí)在siRNA等寡核苷酸藥物方面的CMC服務(wù)項(xiàng)目已啟動(dòng)。

核酸藥物藥效學(xué)評(píng)價(jià)

在寡核苷酸藥物開發(fā)過程中，藥效學(xué)方面的挑戰(zhàn)包括：靶向不足導(dǎo)致靶部位的寡核苷酸藥物濃度低導(dǎo)致給藥劑量不斷增高；寡核苷酸藥物與非靶 RNA 結(jié)合引發(fā)的脫靶毒性等。尊龍凱時(shí)在核酸藥物藥效學(xué)評(píng)價(jià)方面經(jīng)驗(yàn)豐富，提供不同用藥途徑的比較（如靜脈注射，瘤內(nèi)局部注射）、體內(nèi)藥效與靶標(biāo)mRNA/蛋白質(zhì)降解（PD）和寡核苷酸藥物的系統(tǒng)暴露量（PK）的相關(guān)性分析等等。

核酸藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究

在寡核苷酸藥物開發(fā)過程中，藥代動(dòng)力學(xué)PK方面的挑戰(zhàn)也是此類藥物較大的難題。未經(jīng)修飾的寡核苷酸類藥物成藥性不佳、PK特性差、穩(wěn)定性差、容易被核酸酶降解、分布特性差、和靶標(biāo)的結(jié)合力不佳、生物分析方法開發(fā)難度大等。尊龍凱時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)團(tuán)隊(duì)具備完善的寡核苷酸生物分析平臺(tái)、肝臟活體穿刺、肌肉活檢和鞘內(nèi)注射平臺(tái)用于PK和PK/PD研究。

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