隨著研究人員對新藥研發的不斷探索，近年來涌現出了像動態蛋白（Protein Motion）、靶向蛋白降解聯合體（PROTACs）、基因轉錄模擬（Transcriptional mimetic）、小分子輔助受體靶向（SMART）等一批新興藥物研發技術。就藥物研發的總體發展來看，小分子和大分子兩種藥物形式都有各自的優勢與不足。與此同時，基于泛素化和蛋白酶體系統的
PROTAC技術機理
PROTAC是一個雙功能特異性小分子，可以理解成啞鈴狀，一頭用來靶向需要降解的目標蛋白，另一頭用來招募蛋白降解體系如E3泛素化連接酶結合，中間通過合適的linker連接。形成由“目標蛋白-PROTAC-E3連接酶和泛素”組成的三元聯合體，使得目標蛋白與E3連接酶空間上緊密結合，從而把目標蛋白泛素化，進而被蛋白酶體識別并降解。這種新的機制理論上能夠靶向作用到所有的藥物靶點蛋白，尤其對之前認為無成藥性的蛋白靶點，利用細胞自身的蛋白質破壞機制來從細胞中去除特定致癌蛋白，從而廣泛拓展了藥物研究領域，為新型藥物研發提供了無法估量的空間和應用前景。
▲像啞鈴一樣的PROTACs技術（圖片來源：David Parking）
▲PROTAC技術基本模式（圖片來源：《ACS Chemical Biology》）
PROTAC技術的優勢與缺點
PROTACs技術最大的優勢之一是能夠使靶點從“無成藥性”（undruggable）變成“有成藥性”。大多數小分子藥物或單抗需要結合酶或受體的活性位點來發揮作用，然而，據估計，人類細胞中80%的蛋白缺乏這樣的位點。而PROTACs可以通過任何角落、縫隙抓住靶蛋白。通過PROTACs技術靶向這些蛋白可能會在疾病治療中帶來前所未有的突破。
▲蛋白降解劑（多色）結合了1個靶蛋白（綠色）和1個E3泛素連接酶（藍色），驅動基于蛋白酶體（橙色）的靶蛋白泛素化（紫色）和降解。（圖片來源：Arvinas）
PROTAC 在很大程度上是結合了小分子化合物和小分子核酸的優點，即可以有效地靶向目標蛋白，又可以將之降解清除，想象空間非常豐富。與此同時，PROTAC也有它的硬傷，比如分子通常很大，PK是一個主要障礙。化學合成也困難得多，CMC也是一個很大的挑戰。
脫靶毒性應該是業界最為關注的問題之一。傳統靶向蛋白活性的小分子、大分子藥物，甚至小核苷酸，一般來講對蛋白活性的抑制不會太徹底，也多不影響骨架蛋白的表達，這樣固然增加了耐藥性發生的概率，但同時殘留的活性也可能保障了正常細胞、組織器官基本的生理活性，降低了潛在毒性。而PROTAC作為更為徹底的靶標降解者，即使是以前驗證過的靶點，會不會帶來更為嚴重的毒性，需要在未來的臨床實驗中密切監視。
另一個隱患是降解的脫靶效應在臨床前毒性篩選中不易檢測、跟蹤，增加了后期開發的風險。
PROTAC面臨的機會與挑戰
PROTAC小分子研究最近的突破還主要集中在可靶向的靶點上，它的未來最大潛力之一是要靶向傳統不可靶向的靶點，比如轉錄因子、蛋白的骨架功能等，或是不可成藥的靶點之王KRAS突變。高達20-30%的腫瘤中含有KRAS突變，包括90%以上的胰腺癌、50% 的結腸癌、30%的肺癌等。
同時，PROTAC小分子既可以單用于克服傳統靶向藥物的耐藥性，也是將來一個組合療法的利器，前景非常值得期待。
PROTAC技術的前景與展望
作為新技術，PROTACs未來還有很多路要走。除了技術升級，為了走向臨床，科學界和工業界需要克服PK、PD、生物利用度、給藥方式等各方面的成藥性問題。任何一類藥物的研發都需要厚積薄發。只有更扎實的研究、更廣泛的投入才能幫助PROTACs真正成藥。目前，PROTAC技術已然進入臨床，未來成長空間巨大、前景廣闊毋庸置疑。
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