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細胞&基因療法近些年發展突飛猛進，為很多難治性疾病提供了可能性。隨著基因轉導和修飾技術、遞送載體系統、細胞培養技術等領域的快速發展，細胞&基因治療取得了突破進展，為難治性疾病（尤其是罕見遺傳性疾病）提供了全新的治療理念和思路。
尊龍凱時臨床前研究服務涵蓋藥效學研究、藥物安全性評價、藥代動力學研究、生物分析等，建立完善的基因治療產品研發平臺可為細胞與基因治療類產品提供藥理藥效、生物分布和安全評價研究的一站式服務。尊龍凱時為細胞免疫治療藥物的臨床前研發搭建了一站式的研究平臺，涵蓋了包括CAR-T、TCR-T以及CAR-NK和TIL細胞等在內的多種免疫治療手段，運用豐富的動物模型和多種先進的分析技術，綜合考慮不同研究項目的特點，已為客戶完成了多個免疫治療方案的臨床前開發項目。
? 腫瘤殺傷率或增殖抑制率
? IFN-γ的表達量
? CAR-T細胞表型變化
將PD-1 shRNA整合到CAR質粒中，再通過慢病毒載體轉導進T細胞，獲得具有PD-1沉默功能的CAR-T細胞。結果表明，PD-1的有效沉默顯著抑制了腫瘤微環境的免疫抑制作用，延長了CAR-T細胞的活化時間，從而產生了較長的腫瘤殺傷作用。PD-1沉默的CAR-T細胞顯著延長了皮下前列腺和白血病異種移植小鼠的存活期。證明PD-1沉默技術是促進CAR-T細胞對皮下前列腺和白血病異種移植物治療效果的合適解決方案[1]。此實驗中質粒測序工作完全由尊龍凱時完成。
CAR-T細胞殺傷實驗顯示CAR-T細胞依賴性殺傷較Mock-T細胞增加
? 可采用健康志愿者捐贈的血液制備
? 可采用動物來源替代產品進行一些概念驗證性研究
? 非臨床試驗受試物和臨床用樣品的異同均應在新藥申報時予以說明
? 考慮生產過程、關鍵質量特征（如滴度）、臨床擬用制劑等因素
? 如果有種屬特異性，應考察評估受試物在非臨床研究中的活性
? 若載體采用了表達性標簽，應分析標簽對非臨床試驗支持性的影響
? 生物發光成像（Bioluminescent Imaging，BLI）
? 流式細胞術：檢測動物體內腫瘤細胞的數量
? 流式細胞術、ELISA、MSD：腫瘤相關的細胞因子的變化
? 相關參數：瘤體積、瘤重、動物體內腫瘤細胞定植部位和動物中位存活期
常用細胞&基因治療藥物的非臨床研究動物模型（下表舉例部分，更多可按最后聯系方式進行咨詢）
Raji-luc熒光素標記淋巴瘤細胞誘導的hPBMC免疫系統重建小鼠藥效模型的藥效研究
CAR-T細胞殺傷實驗顯示CAR-T細胞依賴性殺傷較Mock-T細胞增加
? 暴露量：基因治療產品應根據產品具體特點考慮非臨床研究中的實際暴露情況進行分析評價
? 生物分布：基因治療產品生物分布是基因治療產品在體內靶組織和非靶組織的分布、存續和清除
? 脫落：脫落分析應包括對其排出體外成分感染能力的檢測
qPCR和流式細胞術得到的檢測結果一致
在毒理學研究中，應對基因治療產品進行全面的安全性分析評估，必要時還應評估導入基因的表達產物的安全性。基因治療產品應能在相關動物種屬中有效導入/暴露。細胞治療（如CAR-T細胞）的非臨床安全性風險主要包括：細胞因子釋放綜合征（CRS）、可逆的神經毒性、B細胞減少、靶向與脫靶（on-target/off-tumor）、移植物抗宿主病(GVHD)、CAR-T細胞的成瘤性/致瘤性等。
參考文獻
[1] Jing-E Zhou, et al. ShRNA-mediated silencing of PD-1 augments the efficacy of chimeric antigen receptor T cells on subcutaneous prostate and leukemia xenograft. Biomed Pharmacother. 2021 May;137:111339. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111339.
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