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美研丨寡核苷酸藥物市場前景、發(fā)展挑戰(zhàn)及應(yīng)對策略

2023-02-16
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2006 年諾貝爾獎花落siRNA藥物，2018年全球首款siRNA藥物獲批，2020年首個mRNA疫苗獲批上市等等，這些都讓世人看到核酸類藥物的巨大潛力。核酸藥物作為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型藥物，在全球已經(jīng)形成燎原之勢，發(fā)展勢頭迅猛，成為生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的重點和熱點。核酸藥物研發(fā)速度極快，靶向性高，有望突破傳統(tǒng)藥物無法解決的“不可成藥”的靶點。與此同時，核酸藥物的研發(fā)及工藝壁壘高，藥物于免疫系統(tǒng)的作用機理尚未完全清晰，遞送和專利修飾保護極其復雜。當前，核酸類藥物領(lǐng)域進入空前蓬勃發(fā)展的歷史時期。

核酸藥物概述

核酸藥物是指利用核酸分子的翻譯或調(diào)控功能對疾病進行干預(yù)的藥物。與傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物相比，核酸藥物能夠從源頭進行干預(yù)，抑制疾病相關(guān)基因表達為病理性蛋白，或引入能夠表達正常蛋白的基因彌補功能蛋白的不足。
寡核苷酸藥物是由人工化學合成的寡核苷酸單鏈或雙鏈組成的一類藥物，通過堿基互補配對作用于mRNA，干擾基因的解旋、復制、轉(zhuǎn)錄、mRNA 的剪接加工乃至輸出和翻譯等各個環(huán)節(jié)，使編碼異常的基因喪失功能，進而阻止“錯誤”蛋白質(zhì)的表達，從而發(fā)揮基因水平上調(diào)控疾病基因轉(zhuǎn)錄翻譯過程的獨特機制。

寡核苷酸藥物作用于病理基因表達的不同階段[1]

核酸藥物分類

核酸藥物可主要分為寡核苷酸藥物和mRNA兩大類。代表性寡核苷酸藥物主要包括反義寡核苷酸(ASO)、小干擾 RNA(siRNA)、微小 RNA(miRNA)、小激活RNA（saRNA）、核酸適配體 (aptamer)和轉(zhuǎn)錄因子誘餌(decoy)、核酶（ribozyme）等。其中ASO和siRNA類型的寡核苷酸藥物應(yīng)用廣泛。

寡核苷酸藥物分類[1]

全球寡核苷酸藥物發(fā)展現(xiàn)狀

近年來，隨著相關(guān)研究和技術(shù)的進步，核酸藥物迎來快速的發(fā)展，全球上市的核酸藥物數(shù)量逐年遞增，截至目前全球共有17款核酸藥物獲批上市。包括 15 款寡核苷酸藥物 （3款已經(jīng)退市）和 2 款 mRNA 產(chǎn)品 。15 款獲批上市的寡核苷酸藥物包括9款A(yù)SO藥物、5款siRNA藥物和1 款核酸適配體。

已獲批的核酸藥物[2]

已獲批的寡核苷酸藥物 (截至2022年6月)[2]

與國外相比，國內(nèi)目前還暫無獲批的寡核苷酸藥物，國內(nèi)的寡核苷酸藥企業(yè)目前都還處于發(fā)展初期或者上升期。國內(nèi)企業(yè)中寡核苷酸藥物的領(lǐng)先企業(yè)包括艾博生物、瑞博生物、圣諾制藥、中美瑞康等。
全球寡核苷酸藥物適應(yīng)癥分布廣泛，包含了腫瘤，遺傳病性疾病，心血管系統(tǒng)疾病，新陳代謝疾病等多個疾病領(lǐng)域。腫瘤和遺傳性疾病病是臨床管線的適應(yīng)癥中占比最多的。

寡核苷酸藥物作用機制

RNA干擾(RNAi)

RNAi 是指長雙鏈RNA被剪切為短雙鏈RNA 后，與蛋白質(zhì)結(jié)合形成siRNA 誘導干擾復合體（RISC），短鏈RNA的正義鏈降解后，RISC再與特定mRNA結(jié)合， 使mRNA降解，最終沉默相應(yīng)基因的表達。這是一種高度保守的過程。

RNAi的作用機制[3]

反義寡核苷酸 (ASO)

ASO是指與靶基因mRNA互補的一段單鏈DNA或RNA序列，通常由十幾到幾十個堿基組成，通過化學合成的方式生產(chǎn)。對ASO進行某些特定的化學修飾后，ASO藥物通過一定方式進入細胞，能夠特異性地調(diào)控靶基因的表達。ASO靶向細胞內(nèi)各種類型核酸（pre-mRNA、mRNA、非編碼 RNA）。ASO 主要通過刺激 RNAase H 活性來抑制蛋白質(zhì)生產(chǎn)，這反過來又會導致靶 mRNA 降解（ASO“Gapmers”）。

ASO 藥物作用機制[3]

核酸適配體 (nucleic acid aptamer)

核酸適配體是通過大型寡核苷酸文庫（稱為SELEX）篩選的單鏈DNA或RNA分子，以高選擇性和特異性結(jié)合特定靶點。常見的靶點包括小金屬離子和有機分子、蛋白質(zhì)、病毒、細菌和整個細胞。靶點識別和結(jié)合涉及三維、形狀依賴性的相互作用以及疏水相互作用。下圖是適配體Pegaptanib通過與其受體VEGFR結(jié)合來抑制靶蛋白VEGF-165作用的示意圖。

核酸適配體的作用機理[3]

寡核苷酸藥物優(yōu)勢

?  特異性強：寡核苷酸藥物是根據(jù)目標RNA人工設(shè)計的，所以目標明確，靶點特異性強。
?  設(shè)計簡便、研發(fā)周期短：寡核苷酸藥物臨床前研發(fā)首先通過測定基因序列，針對疾病基因進行合理設(shè)計，使基因靶向沉默，所以能避免盲目開發(fā)，很大程度上節(jié)省研發(fā)時間。
?  靶點豐富：寡核苷酸藥物從轉(zhuǎn)錄后水平進行治療，能針對一些蛋白靶點能有療效的特殊靶點進行突破，有望攻克尚無藥物的遺傳疾病。

寡核苷酸與小分子藥物的優(yōu)缺點比較[4]

寡核苷酸藥物開發(fā)挑戰(zhàn)和策略

寡核苷酸原料藥生產(chǎn)使用固相合成技術(shù)，在工藝開發(fā)、工藝放大和質(zhì)量控制上存在較高壁壘，寡核苷酸原料藥固相合成配套設(shè)備、潔凈環(huán)境等前期投入非常大，同時生產(chǎn)需符合 GMP要求。因此，國內(nèi)有能力生產(chǎn)寡核苷酸原料藥的企業(yè)較少，相關(guān)產(chǎn)業(yè)配套尚不完善，隨著市場需求的增加，能否保證寡核苷酸藥物的及時供應(yīng)成為產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化成功的重要挑戰(zhàn)。

核酸藥物合成&修飾：

尊龍凱時核苷酸藥物化學合成平臺可以一站式提供單體合成、修飾；寡核苷酸合成；遞送系統(tǒng)合成以及寡核苷酸偶聯(lián)物的合成。已經(jīng)建成的siRNA庫，不僅有豐富的單體庫存，而且擁有龐大的單體合成砌塊庫，可以快速完成各類修飾單體的合成。尊龍凱時擁有專業(yè)的小核酸藥物的研發(fā)團隊可以提供高效快捷地研發(fā)服務(wù)；已有多個siRNA藥物FTE項目完成和進行中。

核酸藥物CMC研究：

寡核苷酸藥物開發(fā)過程中藥學方面的挑戰(zhàn)主要是寡核苷酸大規(guī)模生產(chǎn)能力和分析與質(zhì)控能力要求高，大規(guī)模生產(chǎn)對單體原料，設(shè)備，合成工藝及純化方面都有很高要求。制劑方面的挑戰(zhàn)在于制備LNP（GalNac技術(shù)的小核酸除外）的難度高；分析方面挑戰(zhàn)在于寡核苷酸的有關(guān)物質(zhì)與活性成分本身的結(jié)構(gòu)相似性大，質(zhì)量研究與控制需要多原理不同手段的分析方法進行，除了一般注射劑研究外還要進行LNP的包封率測定等。尊龍凱時在siRNA等寡核苷酸藥物方面的CMC服務(wù)項目已啟動。

核酸藥物藥效學評價：

寡核苷酸藥物開發(fā)過程中藥效學方面的挑戰(zhàn)包括：靶向不足導致靶部位的寡核苷酸藥物濃度低導致給藥劑量不斷增高；寡核苷酸藥物與非靶 RNA 結(jié)合引發(fā)的脫靶毒性等。
尊龍凱時案例：核酸藥物藥效學評價

? 不同用藥途徑的比較（如靜脈注射，瘤內(nèi)局部注射）

? 體內(nèi)藥效與靶標mRNA/蛋白質(zhì)降解(PD)和寡核苷酸藥物的系統(tǒng)暴露量(PK)的相關(guān)性分析

核酸藥物生物分析：

尊龍凱時案例：Compound A –siRNA plasma quantification (20 μL plasma)

核酸藥物藥代動力學研究：

寡核苷酸藥物開發(fā)過程中藥代動力學PK方面的挑戰(zhàn)也是此類藥物較大的難題。未經(jīng)修飾的寡核苷酸類藥物成藥性不佳；PK特性差；穩(wěn)定性差；容易被核酸酶降解；分布特性差；和靶標的結(jié)合力不佳；生物分析方法開發(fā)難度大等。

通過化學修飾和遞送系統(tǒng)可以解決這些問題。隨著技術(shù)突破，部分難題目前得到較好的解決辦法，其中化學修飾可以避免核酸類藥物被核酸酶降解并延長半衰期，高效安全的遞送系統(tǒng)可以使寡核苷酸類藥物精準的靶向器官，比如肝臟，并提高細胞攝取效率，使寡核苷酸類藥物發(fā)揮較好的治療功能。寡核苷酸藥物從轉(zhuǎn)錄后水平進行治療，能針對難以成藥的特殊蛋白靶點實現(xiàn)突破，有望攻克尚無藥物治療的疾病包括遺傳性疾病和其他難治性疾病。

核酸藥物遞送壁壘[5]

尊龍凱時藥代動力學團隊具備完善的寡核苷酸生物分析平臺、肝臟活體穿刺、肌肉活檢和鞘內(nèi)注射平臺用于PK和PK/PD研究。

尊龍凱時食蟹猴B超引導下肝臟活體穿刺、肌肉活檢和鞘內(nèi)注射平臺用于PK和PK/PD

基因療法和核酸藥物的發(fā)展使得建立猴模型并開展相關(guān)研究成為熱點。因基因、形態(tài)學、生理生化等特點與人類高度近似，使得非人靈長類（尤其是食蟹猴）與人類在進化關(guān)系上最為接近，在模型構(gòu)建、疾病機制研究以及藥物研發(fā)方面優(yōu)勢突出。目前已經(jīng)建立了多種疾病模型。

在進行食蟹猴肝臟疾病模型變化的長期動態(tài)實驗觀察中，由于受到動物疾病模型與實驗客觀條件的限制，在對這些疾病模型的病理分析和診斷時，科研人員大多通過盲穿或手術(shù)或安樂死取材的方法得到肝組織，不僅對動物創(chuàng)傷大、術(shù)后護理復雜，且易導致各類并發(fā)癥，不利于疾病模型的長期觀察。

而尊龍凱時食蟹猴B超引導下肝臟活體穿刺平臺能夠最大程度地避開大血管及膽囊，具有創(chuàng)傷小、穿刺操作安全簡便、定位準確、術(shù)后恢復較好等優(yōu)勢。B超引導下肝臟活體穿刺平臺可實時動態(tài)顯示活檢針進針取材的全過程，大大提高了穿刺的成功率和實驗結(jié)果的準確性，同時也促進了實驗動物福利的完善，已經(jīng)多次應(yīng)用于基因治療藥物的臨床前體內(nèi)PK和PK/PD評價項目，并在同一個體動物上不同時間點實現(xiàn)連續(xù)采集多份肝臟樣品。

同時，食蟹猴肌肉活檢平臺同樣可實現(xiàn)在同一個體動物上連續(xù)采集多份肌肉樣品；對于神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物，局部鞘內(nèi)注射平臺實現(xiàn)局部治療，都能夠為基因療法和核酸藥物臨床前PK和PK/PD評價提供有力支持。

尊龍凱時DMPK部門開展食蟹猴肝臟穿刺活檢用于PK/PD研究

寡核苷酸藥物未來市場前景

寡核苷酸藥物具有特異性強、設(shè)計便捷、研發(fā)周期短、靶點豐富等優(yōu)點，是當前生物醫(yī)藥領(lǐng)域研究的重點。同時遞送技術(shù)的發(fā)展與創(chuàng)新不斷促進核酸藥物給藥途徑的進步。核酸藥物遞送平臺（偶聯(lián)遞送系統(tǒng)、納米顆粒載體等）的開發(fā)將推動遞送技術(shù)和多種給藥途徑（如：皮下注射、靜脈注射、霧化吸入、瘤內(nèi)注射等）的共同發(fā)展。

未來，隨著寡核苷酸藥物的應(yīng)用領(lǐng)域和技術(shù)領(lǐng)域不斷突破創(chuàng)新，技術(shù)的更新將有助于寡核苷酸藥物的發(fā)展。市場需求和市場規(guī)模將持續(xù)擴大，寡核苷酸藥物的適應(yīng)癥范圍廣，包括腫瘤、罕見病、病毒性疾病、腎臟疾病、心血管疾病、炎癥類疾病、代謝類疾病等。因此，寡核苷酸藥物潛在適應(yīng)人群基數(shù)大，隨著技術(shù)的發(fā)展和生產(chǎn)的成熟，寡核苷酸藥物市場在未來將有更廣闊的發(fā)展空間。

參考文獻：

[1] Kazuki Takakura, et al.  The Clinical Potential of Oligonucleotide Therapeutics against Pancreatic Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Jul 6;20(13):3331. doi: 10.3390/ijms20133331.

[3] Ageliki Laina, et al. RNA Therapeutics in Cardiovascular Precision Medicine. Front Physiol. 2018 Jul 25;9:953. doi: 10.3389/fphys.2018.00953. eCollection 2018.

[4] Phuc Tran, et al. Delivery of Oligonucleotides: Efficiency with Lipid Conjugation and Clinical Outcome. Pharmaceutics. 2022 Feb 1;14(2):342. doi: 10.3390/pharmaceutics14020342.

[2] Seong Jun Jo, et al. Clinical Pharmacokinetics of Approved RNA Therapeutics.  Int J Mol Sci. 2023 Jan 1;24(1):746. doi: 10.3390/ijms24010746.

[5] Xuyu Tan, etal. Nucleic acid-based drug delivery strategies. JControl Release. 2020 Jul 10;323:240-252.

[6] David Bumcrot, et al. RNAi therapeutics: a potential new class of pharmaceutical drugs. Nat Chem Biol. 2006 Dec;2(12):711-9. doi: 10.1038/nchembio839.

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