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寡核苷酸藥物，作為一類(lèi)新興的生物分子治療劑，通過(guò)精準(zhǔn)靶向mRNA，展現(xiàn)出了在基因表達(dá)調(diào)控上的顯著潛力。然而，這類(lèi)藥物的復(fù)雜性也給臨床前生物分析帶來(lái)了一系列挑戰(zhàn)，包括對(duì)檢測(cè)靈敏度、特異性和穩(wěn)定性的要求。其中，LC-MS/MS技術(shù)因其在定量分析和代謝物鑒定方面的卓越表現(xiàn)而備受青睞。隨著科技的不斷進(jìn)步，多種創(chuàng)新的分析技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，為寡核苷酸藥物的研究和開(kāi)發(fā)提供了更為豐富的選擇。

尊龍凱時(shí)云講堂邀請(qǐng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)部DMPK副主任萬(wàn)咪咪，結(jié)合豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，為您破解在寡核苷酸類(lèi)藥物生物分析中的挑戰(zhàn)。

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1 HILIC方法的改進(jìn)是否使其成為寡核苷酸生物分析的一種選擇？使用離子配對(duì)劑仍然是首選的方法嗎?

萬(wàn)咪咪：與離子對(duì)反相液相色譜（IP RP HPLC）相比，HILIC方法在分離選擇性和靈敏度方面表現(xiàn)弱一些；
目前已經(jīng)有許多嘗試替代離子對(duì)系統(tǒng)的HILIC方法，但很少看到相當(dāng)?shù)姆治鲂阅?/p>

HILIC方法在寡核苷酸生物分析中具有一定的應(yīng)用潛力，尤其在需要使用不含離子對(duì)試劑的情況下。然而，離子對(duì)反相液相色譜仍然是首選的方法，因?yàn)樗诜蛛x效率和靈敏度方面表現(xiàn)更好。

2 本期云講堂中，您介紹了pH值對(duì)寡核苷酸藥物吸附損失的影響，那么在生物分析中，為何要使用高pH的流動(dòng)相？這種高pH的流動(dòng)相的分析有哪些優(yōu)勢(shì)和局限性？

萬(wàn)咪咪：在生物分析中，使用高pH值的流動(dòng)相具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)。首先，高pH環(huán)境能夠顯著提高寡核苷酸的穩(wěn)定性。DNA和RNA在中性至堿性條件下更為穩(wěn)定，因此高pH條件下有助于保護(hù)寡核苷酸的完整性和穩(wěn)定性。

從LC-MS分析的角度來(lái)看，高pH條件下寡核苷酸保留能力增加，這有助于提升分離效果和分辨率。此外，高pH流動(dòng)相還能減少非特異性吸附，從而提高方法的回收率、準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。
然而，高pH值的流動(dòng)相也存在一些局限性。特別是對(duì)柱材料的穩(wěn)定性做成一定影響，尤其是硅膠柱材料，這將會(huì)影響色譜柱的使用壽命和維護(hù)成本。

3 寡聚核苷酸類(lèi)藥物生物分析平臺(tái)的選擇有哪些？

萬(wàn)咪咪： 隨著寡核苷酸結(jié)構(gòu)多樣性的增加以及樣品制備和分析技術(shù)的進(jìn)步，其生物分析也在不斷的發(fā)展。對(duì)于寡核苷酸生物分析的選擇仍然是基于適合目的原則，并應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，在進(jìn)行微量樣本分析時(shí)，如果LC-MS不能夠滿足分析需求，研究人員可能會(huì)考慮采用HELISA或qPCR作為分析方法。然而，如果已知HELISA或qPCR會(huì)受到某些因素的影響，那么在條件允許的情況下，LC-MS由于其更高的準(zhǔn)確性，可能會(huì)成為首選。

4 請(qǐng)問(wèn)食蟹猴鞘內(nèi)注射給藥，是進(jìn)行腰椎插管給藥嗎？腦脊液的采集是如何采集，在什么位置采集？有多少小核酸鞘內(nèi)注射的研究經(jīng)驗(yàn)？

萬(wàn)咪咪：食蟹猴鞘內(nèi)注射給藥注射位點(diǎn)在L3/L4或L4/L5位置進(jìn)行腰椎間穿刺，通過(guò)枕大池連續(xù)腦脊液收集。尊龍凱時(shí)科研團(tuán)隊(duì)具有豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，可以做猴子，大鼠鞘內(nèi)注射，并且能夠提供定制化的解決方案，滿足客戶需求。

如果您對(duì)于新藥研發(fā)臨床前研究過(guò)程中有一些困惑或者想要深入了解的專題內(nèi)容，可以留下您的問(wèn)題和建議，尊龍凱時(shí)希望和您一起，探索新藥研發(fā)的奇妙世界。