克利夫蘭診所陶西格癌癥硏究所( Taussig Cancer Institute)和勒納研究所( Lerner Research Institute)的研究人員開展的一項(xiàng)新的研究描述了一種新型靶向抗癌藥物，這種藥物可能會(huì)有效地治療某些常見的白血病。研究結(jié)果近日首次發(fā)表在《Blood Cancer Discovery》上。
髓系白血病（Myeloid leukiemiasi）是骨髓中的干細(xì)胞和祖細(xì)胞分化而來的癌癥，會(huì)產(chǎn)生所有正常的血細(xì)胞。TET2基因是導(dǎo)致髓系白血病最常見的突變之一，在過去10年中，賈洛斯拉夫·馬切耶夫斯基(Jaroslaw Maciejewski)醫(yī)學(xué)博士、執(zhí)業(yè)血液學(xué)家、克利夫蘭翻譯血液學(xué)和腫瘤學(xué)究室主任對(duì)該基因進(jìn)行了研究。
在這項(xiàng)新研究中，馬切耶夫斯基博士和他在翻譯血液學(xué)和腫瘤學(xué)研究系的合作者 Baba Kant Jha博士報(bào)告了一種新的藥理學(xué)策略，旨在更好地針對(duì)和消除帶有TET2突變的白血病細(xì)胞。
馬切耶夫斯基博士說，“在臨床前的模型中，我們發(fā)現(xiàn)一種名為TETi76的合成分子能夠在疾病早期階段靶向并殺死突變癌細(xì)胞，我們稱之為潛能不確定的克隆性造血，或者稱為完全發(fā)育的TET2突變髓系白血病細(xì)胞。”
研究小組設(shè)計(jì)TETi76來復(fù)制和放大一種稱為2HG(2-羥基戊二酸)的天然分子的作用，這種分子抑制TET基因的酶活動(dòng)。TET-DNA雙加氧酶基因家族編碼是指從DNA分子中去除化學(xué)基因，最終會(huì)改變基因的表達(dá)，從而促進(jìn)疾病的發(fā)展和傳播。
雖然TET家族的所有成員都是雙加氧體，但最強(qiáng)大的酶活性屬于TET2。然而，即使TET2發(fā)生突變，其相關(guān)基因TET1和TET3也提供了殘留的酶活性。雖然明顯較少，但仍足以促進(jìn)突變癌細(xì)胞的擴(kuò)散。研究人員有選擇地消除TET2突變白血病細(xì)胞的新藥理學(xué)戰(zhàn)略的重點(diǎn)是針對(duì)他們對(duì)這種殘留DNA雙加氧酶活動(dòng)的依賴。
“我們從2HG的天然生物能力中吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，”首席研究人員賈博士解釋說。“我們研究了這些分子，合理地設(shè)計(jì)了一種新型的小分子，由博士詹姆斯·菲利普斯( James Phillips)領(lǐng)導(dǎo)的化學(xué)小組合成。二人一起合成了一種類似但更有效的TETi76a，不僅能抑制TET2，而且還能抑制TET1和TET3的剩余疾病驅(qū)動(dòng)酶活性。
研究人員研究了TETi76在臨床前疾病和異種移植模型(將人類癌細(xì)胞植入臨床前模型)中的作用。進(jìn)一步的研究對(duì)于調(diào)查小分子在患者體內(nèi)的抗癌能力至關(guān)重要。研究人員表示，我們對(duì)結(jié)果感到樂觀，這不僅表明TETi76能更好地限制TET2突變細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，還能為正常干細(xì)胞和祖細(xì)胞提供生存優(yōu)勢(shì)。髓系白血病通常單獨(dú)或與聯(lián)合靶向藥物治療。需要進(jìn)行更多的研究，但這一早期臨床前數(shù)據(jù)表明，TETi76可能是替代目前使用的靶向藥物更有效的候選藥物。
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