目前在臨床試驗中有42種針對COVID-19的疫苗，這些疫苗的類型各不相同，其中包括DNA質(zhì)粒疫苗、滅活病毒疫苗、腺病毒載體疫苗、RNA疫苗、蛋白質(zhì)亞單位疫苗和病毒樣顆粒疫苗。在早期臨床試驗中，其中一些已被證明是安全的并能引發(fā)免疫反應。目前迫切需要一種針對SARS-CoV-2的疫苗，以防止COVID-19的進一步波動。用BBIBP-CorV免疫可快速誘導針對SARS-CoV-2的免疫反應，這對于預防或限制COVID-19大流行具有重要意義，有必要進行進一步的臨床研究，以評估這種疫苗在臨床應用中的潛力。
近日，柳葉刀上發(fā)表了一篇關(guān)于由中國研發(fā)的一種新型滅活候選疫苗BBIBP-CorV的安全性和免疫原性的臨床試驗，研究中使用的BBIBP-CorV疫苗是從一名中國患者身上分離出的病毒樣本。該病毒的原種在實驗室中使用細胞系進行生長，然后使用一種稱為β-丙酸內(nèi)酯的化學物質(zhì)進行滅活。
先前的一項臨床試驗報道了另一種同樣基于滅活完整SARS-CoV-2病毒的疫苗的相似結(jié)果，但是在該研究中，該疫苗僅在60歲以下的人群中進行了測試。本次研究的作者之一，中國北京生物制品有限公司的楊曉明教授說：“保護老年人是COVID-19疫苗的主要目標，因為這這種疫苗可能會導致嚴重疾病的風險，由于免疫系統(tǒng)隨著年齡的增長而減弱，因此該組疫苗有時效果較差，但令人鼓舞的是，BBIBP-CorV可以誘導60歲以上的人產(chǎn)生抗體反應，因此我們相信有理由進一步調(diào)查。”
最新研究包括年齡在18至80歲之間的參與者，并發(fā)現(xiàn)在所有接受者中均誘發(fā)了抗體反應。60歲及以上的參與者反應較慢，在所有接受者中均檢測到抗體需要42天，而18-59歲的參與者則需要28天，這是對人類參與者進行測試的滅活SARS-CoV-2疫苗的首次報導。該試驗表明，滅活的SARS-CoV-2疫苗BBIBP-CorV在健康人群中是安全、可耐受和具有免疫原性的。
01 方法
在第1階段的2020年4月29日至6月28日之間，篩選了466位參與者，并入組192位（男性47％，女性53％；50％年齡18-59歲，50％≥60歲；平均年齡53歲）。18至59歲的小組中有96名參與者，60歲及以上的小組中有96名參與者。在這些組中，隨機分配了32名參與者，分別以3：1的比例接受2劑2μg、4μg或8μg疫苗或安慰劑。因此，有144名參與者接受了疫苗，48名參與者接受了安慰劑。分析中包括了他們的安全性數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的免疫原性數(shù)據(jù)，所有入選患者均無基礎(chǔ)疾病。
在第二階段，即2020年5月18日至7月30日，篩選了546位18-59歲的參與者，并招募了448位參與者（男性45％，女性55％；平均年齡42歲）。所有入選患者均無基礎(chǔ)疾病。為了測試8μg抗原在不同組合中的影響，通過單次全劑量或兩次劑量的每種均含4μg抗原，將參與者隨機分配為在第0天（n = 112）接種8μg疫苗或安慰劑，或在第0和14天（n = 112）、0和21天（n = 112）或0和28天（n = 112）接種4μg疫苗或安慰劑。
02 不良事件
最常見的注射部位不良反應是疼痛，第1階段的144名疫苗接種者中，有34名（24％）報告疼痛，而48名安慰劑接受者中有3名（6％）。對于18-59歲年齡組（n = 72）的疫苗接種者，除了疼痛另外的注射部位不良反應包括腫脹。對于60歲及以上年齡組（n = 72）的疫苗接種者，除了疼痛另外的注射部位不良反應是硬結(jié)。研究人員觀察到，在18-59歲年齡組中，與安慰劑組相比有統(tǒng)計學上更高的疼痛報告。
在第2階段的336種疫苗接種者中，有76名（23％）接種了疫苗后的前7天內(nèi)至少發(fā)生了一種不良反應。疫苗接種者組中最常見的注射部位不良反應是疼痛（336例中的53例[16％]），高于安慰劑組（112例中的4例[4％]；p = 0·008）。疫苗接種者組中最常見的系統(tǒng)性不良反應是發(fā)燒（336例中的7例[2％]）。4μg第0和21天組的一名安慰劑接受者報告3級發(fā)燒，但自我康復，所有其他不良反應的嚴重程度為輕度或中度。
03 結(jié)果
60歲及以上的血清轉(zhuǎn)化率和中和抗體滴度（來源：The Lancet）
在第1階段對于18-59歲組中的疫苗接種者，2μg組中的24人中有19人（79％），4μg組中的24人中有21人（87％），8μg組中的24人中有23人（96％）在第14天進行血清轉(zhuǎn)換。在第28天，所有三個隊列的血清轉(zhuǎn)化率均達到100％。對于60歲及以上年齡組的疫苗接種者，在2μg組中的23人中有8人（4％），在4μg組中的24人中有11人（46％）在第14天對血清進行了血清學轉(zhuǎn)換。其中2μg組中的23人中有21人（91％），4μg組中的24人中有22人（92％）和8μg組中的23人中有22人（96％）在第28天之前進行了血清轉(zhuǎn)換，所有安慰劑接受者的中和抗體在整個試驗中均為陰性。
第一次接種后第7天，在143名疫苗接種者中有26名（18％）檢測到抗傳染性SARS-CoV-2的中和抗體，第二次接種后第42天，檢測到中和性抗體上升到100％。在18-59歲年齡組中，到第28天三個疫苗接受者隊列中的中和抗體GMT大于安慰劑隊列。到第28天，2μg隊列中的中和抗體GMT顯著低于8μg隊列（p = 0·0093），4μg隊列中的中和抗體GMT與8μg隊列中的無顯著差異（p = 0·58）。到第42天，在2μg隊列中的中和抗體GMT明顯低于8μg隊列，在4μg隊列中的中和抗體GMT在統(tǒng)計學上與8μg隊列（p> 0·99）相當。
在60歲及以上的年齡組中，到第28天疫苗接種者的中和抗體GMT更高。到第28天，在2μg（p = 0·087）和4μg（p = 0·96）隊列中的中和抗體GMT與8μg隊列中的抗體無顯著差異。到第42天，2μg隊列中的中和抗體GMT顯著低于8μg隊列，在4μg隊列中的中和抗體GMT與8μg隊列（p = 0·30）沒有顯著差異。
不同免疫方案的中和抗體滴度（來源：The Lancet）
免疫前為0天、14天和28天是指第二次接種后的第14天和第28天，除了8μg第0天組（其中是指單次接種后的第28天）。對于4μg的第0天和第14天以及第0天和第21天組，從該組一半的參與者中收集第14天的樣品，從另一半中收集第28天的樣品。在第2階段，在所有四個疫苗接種計劃中，中和抗體GMT大于安慰劑隊列。到第二次接種后的第0天、第4天和第14天隊列中的中和抗體顯著低于第0天、第4天和第21天隊列中的中和抗體。在最后一次接種后第0天、第8天第28天隊列的中和抗體GMT顯著低于第0天和14天、0和21天以及0和28天隊列的中和抗體（所有p < 0·001）。
04 討論
在1/2期試驗中，BBIBP-CorV滅活疫苗以兩劑免疫方式接種，在兩個年齡段的所有三個劑量下均安全且耐受性良好。在100％的疫苗接種者中觀察到了強大的體液免疫反應。在臨床前研究中，研究人員表明用BBIBP-CorV免疫可在小鼠、大鼠、豚鼠、兔和非人類靈長類動物中誘導高水平的中和抗體滴度。本次試驗中最常見的不良反應是疼痛和發(fā)燒，所有不良事件的嚴重程度均為輕度或中度。值得注意的是，安慰劑組的全身不良反應數(shù)量更高，但是在對呼吸道癥狀的隨訪監(jiān)測中，未檢測到上呼吸道感染。在實驗室測量中也沒有臨床上明顯的異常變化，也沒有任何與疫苗有關(guān)的變化。
BBIBP-CorV具有免疫原性，可快速誘導強大的體液反應。對于60歲及以上的患者以及先前患有呼吸道疾病或心血管疾病的患者，COVID-19表現(xiàn)出嚴重疾病和死亡的極高風險。在該試驗中，研究人員旨在評估BBIBP-CorV在60歲及60歲以上患者中的安全性和耐受性。18至59歲年齡組的血清轉(zhuǎn)化率比60歲以上年齡組的血清轉(zhuǎn)化率更早。第一次接種疫苗后（第14天），年齡在18-59歲的人群中有超過75％的患者進行血清轉(zhuǎn)化，其余的疫苗接種者在第28天進行血清轉(zhuǎn)化。對于60歲及以上的年齡組，4μg和8μg劑量接受者的血清轉(zhuǎn)化率在第28天達到100％，而2μg組在第42天進行血清轉(zhuǎn)化，60歲及以上年齡組的中和抗體強度低于18-59歲年齡組。BBIBP-CorV誘導的中和抗體可以中和多個SARS-CoV-2菌株，這些發(fā)現(xiàn)表明，BBIBP-CorV具有針對其他SARS-CoV-2菌株提供交叉保護的潛力。
該研究結(jié)果的解釋受到隨訪時間短的限制，另一個局限性是缺乏對兒童和青少年的安全性和免疫原性測試。盡管這是該試驗原始計劃的一部分，但在完成對成人組的全面分析之前，研究人員表示不會開始對18歲以下的人群進行測試。總之，研究人員發(fā)現(xiàn)滅活SARS-CoV-2的疫苗BBIBP-CorV在健康人群中具有耐受性和免疫原性。首次接種后第4天開始觀察到針對SARS-CoV-2的快速體液反應，第42天在所有參與者中發(fā)現(xiàn)100％血清轉(zhuǎn)化。第0天和第21天以及第0天和第28天的兩次免疫方案引發(fā)了更大的中和抗體。接下來仍然會進一步研究這種滅活疫苗以控制和預防COVID-19，與此同時正在進行的1/2期和3期試驗將提供有關(guān)BBIBP-CorV的安全性、免疫原性、劑量和免疫計劃的更多信息。
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