国产精品ⅴ无码大片在线看,激情影院内射美女,动物与人性生活一区二区三区性生活激情视频,久久久久免费毛a片免费一瓶梅

    尊龍凱時·(中國區(qū))人生就是搏!

    EN
    ×
    EN
    • 業(yè)務(wù)咨詢

      中國:

      Email: marketing@www.msjidi.com

      業(yè)務(wù)咨詢專線:400-780-8018

      (僅限服務(wù)咨詢,其他事宜請撥打川沙總部電話)

      川沙總部電話: +86 (21) 5859-1500

      海外:

      +1(781)535-1428(U.S.)

      0044 7790 816 954 (Europe)

      Email:marketing@medicilon.com

    在線留言×
    News information
    新聞資訊
    公司新聞 行業(yè)資訊 市場活動 視頻資源 A.C.E.
    首頁 新聞資訊 行業(yè)資訊

    ALK抑制劑:迭代升級,靶向療法精準(zhǔn)出擊

    2022-09-01
    |
    訪問量:

    目前第四代 ALK 抑制劑已在研究中。ALK抑制劑的研究,真正體現(xiàn)了長江后浪推前浪,一浪更比一浪強(qiáng)。生物醫(yī)藥技術(shù)不斷進(jìn)步,藥物研發(fā)也不斷更新發(fā)展。ALK 靶向藥物開發(fā)的快速步伐,以及同時獲得的關(guān)于耐藥機(jī)制的知識,說明了迭代的、系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)過程對推動腫瘤研究和改變患者生活具有舉足輕重的作用。

    尊龍凱時建立了一站式臨床前生物醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)平臺,包括藥物發(fā)現(xiàn)、藥學(xué)研究及臨床前研究。一站式的研發(fā)平臺,強(qiáng)強(qiáng)整合優(yōu)勢資源,推動跨部門高效協(xié)作,充分發(fā)揮1+1>2的協(xié)同效應(yīng),加速推進(jìn)新藥研發(fā)。

    背景介紹

    肺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一,在中國肺癌高居發(fā)病率和死亡率首位。肺癌按照生物學(xué)特征、治療和預(yù)后劃分為非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)與小細(xì)胞肺癌 (SCLC)。在我國,NSCLC占80%-85%,NSCLC患者中約有3%-7%的患者具有ALK基因突變。20-40%的ALK陽性晚期NSCLC患者在初診時就已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,且發(fā)生率隨時間延長而升高。
    ALK在間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)中發(fā)現(xiàn)。ALK突變和腫瘤有著密切關(guān)系,鑒于此,眾多科研工作者開發(fā)了一系列主要針對ALK的抗腫瘤藥物。ALK是一種與腫瘤密切相關(guān)的酪氨酸激酶,ALK基因在包括NSCLC、間變大細(xì)胞淋巴瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的一系列惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn),存在重排、點(diǎn)突變或擴(kuò)增。因其稀少且精準(zhǔn)的特性,ALK融合突變被稱為“鉆石突變”。
    隨著ALK陽性患者的治療藥物增多,如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療成為關(guān)鍵,在臨床上也普遍達(dá)成共識:精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)是精準(zhǔn)診斷。目前,多種精準(zhǔn)診斷方法可用于檢測腫瘤組織中ALK融合基因的表達(dá)情況,這對于近年來NSCLC的分子診斷具有革命性的意義。

    ALK結(jié)構(gòu)&作用機(jī)制

    ALK (間變性淋巴瘤激酶):也稱為ALK酪氨酸激酶受體或CD246,由ALK基因編碼合成。ALK是一種受體酪氨酸激酶,屬于胰島素受體超家族,與白細(xì)胞酪氨酸激酶(LTK)具有高度同源性。人類ALK基因位于2p23染色體片段上,編碼1620個氨基酸的多肽,經(jīng)過翻譯后修飾,產(chǎn)生約200-220 kDa的成熟ALK蛋白。ALK成熟蛋白是一種經(jīng)典的受體酪氨酸激酶,包括細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域,跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。激酶結(jié)構(gòu)域與同一家族的其他激酶共享 3-酪氨酸基序(Tyr1278、Tyr1282 和 Tyr1283),該基序位于活化環(huán)中,代表激酶活性的主要自磷酸化位點(diǎn)。ALK僅在配體誘導(dǎo)的同型二聚化時才被激活,且在沒有配體的情況下通過受體蛋白酪氨酸磷酸酶 β 和 zeta 復(fù)合物 (PTPRB/PTPRZ1)去磷酸化而失活。

    ALK蛋白結(jié)構(gòu)[1]

    ALK激活多種途徑,包括磷脂酶 C γ (PLCγ), JAK-STAT, PI3K-AKT, mTOR, sonic hedgehog, JUNB, CRKL-C3G (也稱為 RAPGEF1)-RAP1 GTPase 和MAPK 信號級聯(lián),影響細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)化和抗凋亡信號傳導(dǎo)。受體蛋白酪氨酸磷酸酶β 和zeta 復(fù)合物(PTPRB/PTPRZ1) 通過去磷酸化使ALK失活。

    ALK信號通路[1]

    ALK抑制劑發(fā)展迭代歷程

    2011年,在Soda等人發(fā)現(xiàn)ALK重排作為NSCLC中潛在的致癌驅(qū)動因素僅4年后,Crizotinib (克唑替尼)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期ALK陽性NSCLC。Crizotinib是一種口服的小分子ATP競爭性ALK抑制劑,最初用作MET TKI,然后在發(fā)現(xiàn)ALK重排在NSCLC中的作用后迅速轉(zhuǎn)為靶向ALK。由此開始了ALK抑制劑的不斷迭代發(fā)展。

    NSCLC中ALK 抑制劑研發(fā)歷程[2]

    一代ALK抑制劑

    Crizotinib(克唑替尼)
    首款FDA批準(zhǔn)上市的ALK-TKI藥物,2011年8月FDA批準(zhǔn)上市,填補(bǔ)了當(dāng)時靶向藥物在ALK陽性NSCLC領(lǐng)域的空白。Crizotinib是一種有效的口服酪氨酸激酶抑制劑,適用于ALK融合基因或局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1融合陽性NSCLC。Crizotinib比化療療效更好,毒副反應(yīng)更小。

    二代ALK抑制劑

    Alectinib(阿來替尼)
    2015年12月FDA批準(zhǔn)上市,用于治療經(jīng)Crizotinib治療后疾病進(jìn)展或無效的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC。Alectinib是一款強(qiáng)效的選擇性ALK 抑制劑,針對Crizotinib難治性ALK陽性NSCLC且出現(xiàn)CNS 轉(zhuǎn)移患者具有良好療效。具有良好的入腦性。
    Ceritinib(塞瑞替尼)
    2017年5月FDA批準(zhǔn)上市,用于治療ALK陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC。適用于ALK陽性、ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。無進(jìn)展生存期翻倍,腦轉(zhuǎn)移病灶療效顯著。
    Ensartinib(恩沙替尼)
    2020年11月NMPA批準(zhǔn)上市。第一款用于治療ALK突變晚期NSCLC的國產(chǎn)1類新藥,為NSCLC患者提供了新的治療選擇。適用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,選擇性強(qiáng)。用于此前接受過Crizotinib治療后進(jìn)展的或者對Crizotinib不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。在療效上與同類進(jìn)口藥相比更有優(yōu)勢,尤其在腦轉(zhuǎn)移患者中具有更高的應(yīng)答率,且具有良好可控的安全性。
    Brigatinib(布加替尼)
    2017年4月FDA批準(zhǔn)上市,適用于治療經(jīng)Crizotinib治療后不耐受的ALK陽性的NSCLC。同時靶向抑制ALK和EGFR。Brigatinib 是一款口服有效的選擇性ALK和ROS1 酪氨酸激酶抑制劑。與Crizotinib相比,Brigatinib在ALK抑制劑初治ALK陽性NSCLC患者中具有更好的總療效和顱內(nèi)療效。Brigatinib長期使用耐受性良好。

    三代ALK抑制劑

    Lorlatinib(勞拉替尼)
    2018年11月FDA批準(zhǔn)上市,用于治療疾病持續(xù)進(jìn)展的ALK陽性NSCLC,接受過Crizotinib和至少一種其它ALK抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性疾病患者,或在接受Alectinib或Ceritinib治療后疾病發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病的患者。比Alectinib的入腦性更強(qiáng)。Lorlatinib具有出色的血腦屏障穿透能力,無腦轉(zhuǎn)移的患者接受其治療能有效阻止腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。Lorlatinib在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有比較獨(dú)特的大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu),對ALK的穿透力與結(jié)合力都較強(qiáng),因此在臨床上顯示較好的效果。

    四代ALK抑制劑

    雙突變活性 ALK TKI
    開發(fā)四代ALK TKI主要是為了克服ALK突變,這些突變主要是由于連續(xù)使用“單突變活性” ALK TKI,特別是包括基于ALK G1202R 的雙突變。目前正在開發(fā)的四代 ALK TKI有TPX-0131和NVL-655等。除了廣譜的單一ALK突變外,TPX-0131 和 NVL-655 還可以抑制獲得性雙“復(fù)合”ALK突變。TPX-0131 和 NVL-655 在體外可以克服多重雙突變。

    TPX-0131和NVL-655的抑制活性[3]

    TPX-0131 是一種有效的 CNS 滲透性的大環(huán)分子,可抑制ALK融合蛋白。在細(xì)胞試驗(yàn)中,TPX-0131 比目前已獲批的五種ALK抑制劑對WT ALK和許多類型的ALK抗性突變(例如 G1202R、L1196M 和復(fù)合突變)更有效。在生化分析中,TPX-0131有效抑制WT ALK和26個 ALK突變體 (單突變和復(fù)合突變),IC50 < 10 nM。TPX-0131作用于ALK (G1202R) 和 ALK復(fù)合突變依賴性異種移植瘤模型,可導(dǎo)致腫瘤完全消退。大鼠口服給藥TPX-0131后,觀察到TPX-0131 在腦中的水平約為血漿中的 66%。

    TPX-0131的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)[4]

    尊龍凱時助力ALK抑制劑研發(fā)

    項(xiàng)目案例:ALK降解劑SIAIS164018

    SIAIS164018是一款口服有效的降解劑,不僅可以降解ALK或突變型 EGFR,還可以降解其他參與轉(zhuǎn)移的腫瘤蛋白。尤其強(qiáng)效靶向L858R+T790M突變EGFR,這是非小細(xì)胞肺癌中最重要的兩個靶點(diǎn)。SIAIS164018抑制Calu-1和MDA-MB-231的細(xì)胞遷移和侵襲。SIAIS164018 還降解幾種與轉(zhuǎn)移有關(guān)的重要腫瘤蛋白,如FAK、PYK2 和 PTK6等。

    多靶點(diǎn)降解劑SIAIS164018[5]

    在此項(xiàng)研究中,科研人員通過尊龍凱時評估了SIAIS164018在大鼠中靜脈和口服給藥的藥代動力學(xué) (PK) 數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示,SIAIS164018在體內(nèi)具有良好的生物利用性和耐受性。

    SIAIS164018的藥代動力學(xué)研究[5]

    項(xiàng)目案例:ALK抑制劑CGT-9475

    2022年7月22日,盛世泰科自主研發(fā)的新一代ALK抑制劑CGT-9475,獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。ALK抑制劑在臨床應(yīng)用上具有顯著的優(yōu)勢,但ALK抑制劑的使用會不可避免的產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥以及腦轉(zhuǎn)移問題,CGT-9475旨在克服耐藥性和解決中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的難題,進(jìn)行優(yōu)質(zhì)化和差異化的開發(fā)。CGT-9475在臨床前研究中,針對NSCLC細(xì)胞系中L1196M、RET等耐藥突變具有顯著抑制作用。同時,CGT-9475在臨床前研究展示出良好的血腦屏障穿透效果,將為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來新希望。尊龍凱時為CGT-9475的研發(fā)提供了一站式全套臨床前綜合性研發(fā)服務(wù) (歷時兩年, 篩選出臨床前候選化合物, 再進(jìn)行系統(tǒng)的藥學(xué)研究,藥效研究,藥代動力學(xué)研究,安全評價研究,IND申報(bào))。CGT-9475有望用于已有ALK抑制劑耐藥后的后續(xù)治療。

    項(xiàng)目案例:第四代ALK抑制劑創(chuàng)新藥研發(fā)

    Lorlatinib作為第3代ALK抑制劑雖表現(xiàn)出優(yōu)異的臨床療效但也面臨治療抵抗的問題,其中復(fù)合突變是導(dǎo)致抵抗的重要原因。以TPX-0131和NVL-655為代表的第4代能夠有效抑制復(fù)合突變,特別是NVL-655顯著改善了對TRKB的脫靶效應(yīng)預(yù)期能夠解決現(xiàn)有藥物的神經(jīng)毒性問題。尊龍凱時使用TPX-0131和NVL-655等代表性的3代ALK抑制劑作為陽參,設(shè)計(jì)、合成具有一定新穎性的、較高活性的第四代ALK靶點(diǎn)小分子,并對其進(jìn)行深入的探討和研究。

    總結(jié)與展望

    近年來,隨著中國“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)實(shí)施與拓展,中國本土醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新能力極大提高,為全球醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域注入了強(qiáng)大動力,意味著更多的創(chuàng)新藥有望加速上市。在藥物研發(fā)方向上,為滿足更多患者需求,越來越多的醫(yī)藥研發(fā)工作者們投入到靶向藥物研發(fā)中來,不斷聚力實(shí)現(xiàn)新突破!
    參考文獻(xiàn)

    [1] Carminia Maria Della Corte, et al. Role and targeting of anaplastic lymphoma kinase in cancer. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):30.

    [2]Brandon Golding, et al. The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):52.

    [3] Sai-Hong Ignatius Ou, et al.  Will the clinical development of 4th-generation "double mutant active" ALK TKIs (TPX-0131 and NVL-655) change the future treatment paradigm of ALK+ NSCLC? Transl Oncol. 2021 Nov;14(11):101191. doi: 10.1016/j.tranon.2021.101191.

    [4] Brion W Murray, et al. TPX-0131, a Potent CNS-penetrant, Next-generation Inhibitor of Wild-type ALK and ALK-resistant Mutations. Mol Cancer Ther. 2021 Sep;20(9):1499-1507.  doi:

    推薦閱讀:
    相關(guān)新聞

    川沙總部

    地址: 上海市浦東新區(qū)川大路585號

    郵編: 201299

    電話: +86 (21) 5859-1500(總機(jī))

    傳真: +86 (21) 5859-6369

    業(yè)務(wù)咨詢

    中國:

    Email: marketing@medicilon.com

    業(yè)務(wù)咨詢專線:400-780-8018

    (僅限服務(wù)咨詢,其他事宜請撥打川沙
    總部電話)

     

    海外:

    Email:?marketing@medicilon.com

    Tel: +1 (617) 888-9294(U.S.)

    Tel: 0044 7790 816 954 (Europe)

    Tel: +82 70-8269-5849 (Korea)

    Tel: +81 80-4421-6898 (Japan)

    ? 2022 上海尊龍凱時生物醫(yī)藥股份有限公司 保留所有權(quán)利 滬ICP備10216606號-3
    滬公網(wǎng)安備 31011502012909號|網(wǎng)站地圖|技術(shù)支持:集錦科技
    安全性評價 溶瘤病毒 PDX模型 IND申報(bào) AAALAC
    ×
    搜索驗(yàn)證