近年來，利用免疫系統(tǒng)對抗癌癥的免疫療法已成為腫瘤治療領(lǐng)域的焦點。免疫檢查點抑制劑類的藥物（如PD-1抑制劑）在一些患者中取得了顯著成功。但是，仍然有許多癌癥患者對免疫療法沒有反應(yīng)，或者經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)。其中， T細(xì)胞耗竭是免疫療法成功的主要障礙。近日，圣裘德兒童醫(yī)院免疫學(xué)助理研究員Ben Youngblood博士領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組揭示了一種與表觀遺傳相關(guān)的T細(xì)胞耗竭的機制。更令人驚喜的是，一種化療藥物——地西他濱能夠扭轉(zhuǎn)這一過程。這一研究發(fā)表于6月29日的Cell期刊上。
所謂免疫療法，就是利用人體自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。眾所周知，免疫系統(tǒng)能幫助我們抵抗病毒感染之類的疾病，但卻對腫瘤束手無策。事實上，在腫瘤突變早期，它們也處于免疫系統(tǒng)的監(jiān)視之下。但是，狡詐的腫瘤自身會表達(dá)一些抑制免疫反應(yīng)的分子，如PD-L1，以對抗免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。在免疫系統(tǒng)和腫瘤分子的持久戰(zhàn)中，疲憊的T細(xì)胞逐漸失去功能并在細(xì)胞表面表達(dá)一些抑制免疫反應(yīng)的分子，如PD-1，這就是T細(xì)胞耗竭。
雖然科學(xué)家們開發(fā)了一些抑制PD-1等免疫檢查點的藥物，但是，它們只能部分地逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。因此，基于PD-1抑制劑的免疫治療對許多患者的效果并不好。
表觀遺傳相關(guān)的T細(xì)胞耗竭，PD-1抑制劑束手無策
在這項新研究中，研究人員探索了病毒感染和腫瘤引發(fā)T細(xì)胞耗竭的機制。最終他們發(fā)現(xiàn)了罪魁禍?zhǔn)住cDNA甲基化相關(guān)的表觀遺傳學(xué)機制，它阻礙了T細(xì)胞對腫瘤抗原的反應(yīng)能力。
表觀遺傳是控制基因表達(dá)的分子開關(guān)。如果將基因組中數(shù)千個單獨的基因比作存儲在計算機磁盤上的數(shù)據(jù)，那么表觀基因組就像一組控制存儲數(shù)據(jù)如何被讀取的計算機程序。
研究人員發(fā)現(xiàn)，目前應(yīng)用廣泛的PD-1抑制劑并不能消除表觀遺傳相關(guān)的T細(xì)胞耗竭。 Youngblood說：“這一發(fā)現(xiàn)表明，至少就PD-1來說，治療效果必然會很短暫，并且容易復(fù)發(fā)?！?br />
有沒有辦法阻斷T細(xì)胞耗竭相關(guān)的DNA甲基化過程呢？
模式圖。圖片來源：Cell
PD-1抑制劑與地西他濱聯(lián)用增強抗腫瘤效果
研究人員使用了一種能抑制DNA甲基化的化療藥物——地西他濱。在用其治療腫瘤小鼠時，小鼠的T細(xì)胞增強了。
Youngblood說：“我們發(fā)現(xiàn)這種治療逆轉(zhuǎn)了耗竭的狀態(tài)。當(dāng)我們再用PD-1治療小鼠時，它們的T細(xì)胞積極增殖，并恢復(fù)了活力。T細(xì)胞增殖強化與腫瘤生長抑制存在顯著的關(guān)聯(lián)。這意味著，聯(lián)合表觀遺傳重編程與免疫檢查點抑制可以提高治療效果?！?br />
Youngblood表示，這項研究結(jié)果對治療慢性病毒感染（特別是艾滋病毒）具有重要意義。 “我們知道HIV患者的T細(xì)胞已經(jīng)耗竭了。雖然一些高效的藥物能夠?qū)⒉《据d量降低到不可檢測的水平，但是這種治療方法十分昂貴，而且無法治愈。我樂觀地認(rèn)為，免疫系統(tǒng)是治療艾滋病毒感染的最終希望，而我們的研究向這個目標(biāo)邁進了一步。”
不過，Youngblood強調(diào)，Cell報告的這項研究是在小鼠中進行的。 因此，他和同事現(xiàn)在正在探索人類癌癥的表觀遺傳學(xué)耗竭機制，以確定是否與小鼠中的機制相似。
此外，他們還在尋找癌癥和病毒感染中的T細(xì)胞耗竭機制之間的差異和相似之處。 這種基礎(chǔ)理解將有助于免疫治療對慢性病毒感染如HIV中的應(yīng)用。
通訊作者Benjamin Youngblood（左）和第一作者Hazem Ghoneim（右）。圖片來源：St. Jude Children's Research Hospital
參考資料：
De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation
Researchers chart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections