GLP-1

• 2型糖尿病（T2DM）是一種進行性疾病，隨時間推移，β細胞功能進行性減退，且產生胰島素抵抗，導致常規藥物治療難以長期良好控制血糖。為了更好地控制血糖，各種降糖藥物一直不斷研發中。降糖策略也從以“控制血糖”為中心轉向以“改 善心血管功能”為中心的兼顧控制血糖模式。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體（GLP-1R）激動劑兼具降糖、降血壓、減輕體重及血管保護等多重生理作用，因此靶向GLP-1R開發降糖藥的熱潮不斷，是近年來糖尿病藥物研發領域的熱點。
  尊龍凱時在GLP-1藥物的一站式研發服務方案制定中與客戶深入交流，將每一個案例的特點與多年實戰經驗和技術積累相結合，謹慎地將優質實驗方案與結果交到客戶手上。尊龍凱時可以為客戶提供GLP-1藥物發現、GLP-1藥學研究（原料藥 工藝開發+制劑）、GLP-1藥效學研究、GLP-1藥代動力學評價和GLP-1安全性評價等服務。截至2023年12月底，尊龍凱時已成功助力8個GLP-1藥物獲批臨床，其中3個GLP-1藥物NMPA/FDA同時獲批，1個GLP-1藥物獲得美國FDA、中國NMPA、澳洲TGA三國批準，另外有7個GLP-1項目在研。

GLP-1藥物

• 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體（GLP-1R）激動劑兼具降糖、降血壓、減輕體重及血管保護等多重生理作用，因此靶向GLP-1R開發降糖藥的熱潮不斷，是近年來糖尿病藥物研發領域的熱點。
  GLP-1是1983 年發現的第二種腸促胰島素，由胰高血糖素原基因編碼合成, 主要由腸道 L 細胞產生。GLP-1在人體內以GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）兩種活性形式存在, 人體內主要以含30個氨基酸的GLP-1（7-36）為主，其次為GLP-1（7-37）。

  GLP-1通過與GLP-1R特異性結合，靶向胰島細胞，刺激胰島素分泌，且抑制胰高血糖素分泌，從而促進葡萄糖的新陳代謝。同時GLP-1還能夠能延緩胃排空和抑制食欲。GLP-1 在不同組織中表現出多種作用，具有廣泛的治療潛力。因此，GLP-1在糖尿病的治療和發病機制研究中起著非常積極的作用。

  GLP-1的多重生理功能^[1]
• 目前基于GLP-1的糖尿病藥物主要集中在二肽基肽酶4（dipeptidyl dipeptidase-4，DPP-4）抑制劑、GLP-1R激動劑、GLP-1類似物三個方面。DPP-4使 GLP-1 失活。口服有效的DPP-4抑制劑，有西格列汀、維格 列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，這類藥物也稱為格列汀類藥物，可與二甲雙胍、辛伐他汀相結合聯合使用。

  根據作用時間長短，GLP-1類藥物分為：

  ? 長效制劑：每周注射一次

  如緩釋艾塞那肽、阿必魯肽、度拉魯肽、他司魯肽

  ? 短效制劑：每天注射一次或兩次

  如艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉肽

  盡管都以GLP-1為靶點，GLP-1R激動劑和DPP-4抑制劑存在多種差異。GLP-1R激動劑和DPP-4抑制劑有多種區別：

  ? 給藥方式：前者皮下注射、后者口服攝入

  ? 療效：GLP-1激動劑效果更好

  ? 對體重的影響：GLP-1R激動劑降低體重、DPP-4抑制劑對體重基本無影響

  ? 耐受性：使用GLP-1R激動劑會出現惡心和食欲下降、DPP-4抑制劑基本無影響

  ? ……

  GLP-1R激動劑和DPP-4抑制劑對心血管系統都具有保護作用。在二甲雙胍單藥治療失敗后，格列汀類藥物可作為磺脲類或格列酮類藥物的有潛力的替代品，而在雙重口服藥治療失敗后，GLP-1R激動劑可作為胰島素的良好替代品，尤其針對肥胖患者。GLP-1 靜脈給藥后的半衰期一般約為 1-2 分鐘，隨后被DPP-4迅速降解，而失去活性。
  GLP-1R激動劑和DPP-4抑制劑的區別^[1]
  GLP-1R是2型糖尿病的關鍵治療靶點。眾多靶向GLP-1R的藥物已進入臨床治療階段。GLP-1R與其他四種胰高血糖素受體（GCGR、GLP-2R、GIPR 和 GHRHR）屬于B1類GPCR（分泌素家族），其內源性配體是肽類激素。

  GLP-1R是一種多效性偶聯受體，主要通過與多種G蛋白（Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11）偶聯來調控細胞通路。當與GLP-1結合后，GLP-1R在胰島β細胞中偶聯Gαs蛋白，激活腺苷環化酶(AC)，促使cAMP在細胞內含量升高，cAMP可激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP調節的鳥嘌呤核苷酸交換因子2（Epac2），激活后的 PKA 可以關閉 ATP 依賴的 K+通道，使細胞膜去極化。激活后的PKA還可以激活電壓依賴的Ca2+通道(VDCC)，使 Ca2+內流并產生動作電位。而激活后Epac2可以激活Ras蛋白1（Rap1）和磷脂酶C（PLC），從而激活IP3和二酰甘油（DAG）途徑，促進細胞內Ca2+釋放，這些途徑最終都會刺激血糖依賴性胰島素的分泌。

  GLP-1R在胰腺β細胞中的信號通路^[2]

服務內容

• GLP-1 藥學研究

  目前大約80%的蛋白多肽藥通過注射途徑給藥。為改善多肽類藥物穩定性，延長多肽藥物的體內半衰期，使其長效化，除了對多肽進行分子結構的改造，如采用氨基酸替代或環化、PEG修飾、融合長效化片段（與Fc融合、與人血清白蛋白融 合）、綴合脂肪酸鏈等策略。還可通過制劑學手段改善多肽類藥物的吸收并使其長效化，能夠有效縮短藥品研發周期、降低藥品研發成本，也可能為藥物使用開發新的適應證。
  注射型多肽藥物主要制劑類型為凍干粉。近年來，隨著各種遞藥系統的發展，研究人員開發了多肽藥物多種不同的制劑類型，呈現出多種給藥途徑。目前多肽藥物制劑有注射用微球、植入劑、緩釋脂質體、微乳、納米粒、口服長效片劑/膠囊 劑 、口服微粒、 微針貼劑 、經皮微粒給藥系統等。如：艾塞那肽 (Exenatide) 是由美國FDA批準的第1個GLP-1R激動劑類多肽藥物，其由39個氨基酸組成。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，其普通劑型需每天兩次進行皮下注射；隨后，Amylin制藥公司以聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為載體，成功開發了每周僅需注射1次的艾塞那肽緩釋微球 (Bydureon)，并于2011年和2012年先后獲得歐盟和美國FDA批準。
  尊龍凱時可提供GLP-1藥物的原料藥工藝開發和制劑研發服務。在確保研發質量的基礎上，尊龍凱時團隊通過嚴謹的試驗方案設計（DOE）、專業化的研發技術、標準化的項目管理、規范化的試驗操作、高效的多方溝通，持續助力客戶的GLP-1藥物研發。

• GLP-1 藥效學評價

  尊龍凱時多年來深耕動物領域，為藥物研發提供合適的動物模型， 可提供多種用于評估GLP-1藥物的糖尿病模型及肥胖模型，在AAALAC認證的環境下完成模型動物的建模和飼養，并以GLP-like的高標準完成相關藥效學評價試驗。
  多種實驗動物
  嚙齒類：小鼠/大鼠、兔子非嚙齒類：比格犬、小型豬、非人靈長類動物

  尊龍凱時案例:活性GLP-1檢測

  這項研究是在一小部分選定的血糖正常健康受試者中進行的。本次研究由中南大學湘雅藥學院、南京醫科大學第一附屬醫院、盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司、北京諾和德美醫藥技術有限公司聯合進行，其中活性GLP-1檢測通過尊龍凱時進行。

  實驗結果表明，盛格列汀（Cetagliptin）在劑量≥50mg時每天給藥一次表現出最小的積累，在24小時給藥間隔內抑制血漿DPP-4活性達到80%以上，且增加活性GLP-1水平而不產生低血糖。且盛格列汀（Cetagliptin）具有良好的臨床耐受性和安全性。

  活性D-GLP-1檢測
  推薦閱讀：“量”半功倍，尊龍凱時助力盛世泰科口服降糖DPP-4抑制劑，上市申請（NDA）獲受理

• GLP-1 藥代動力學評價

  尊龍凱時在GLP-1相關藥物的體內分析中提供了多種高質量的測試方法，通過分析動物體內采集的血漿/血清樣本，為客戶提供可靠優質的PK數據。

  尊龍凱時案例：PK研究

  Cpd.	Does (mg/kg)	t1/2 (h)	Cmax (ng/mL)	AUC(0-t) (h*μg/mL)
  Reference Compound	0.04	55.13	503.97	39.68
  Compound A	0.04	53.15	376.79	33.28
  Compound A	0.1	48.79	1045.08	91.38
  Compound A	0.2	58.34	2426.39	186.78

  Compound A 的藥代動力學參數
  實驗結果顯示，血漿藥物暴露量（Cmax 和AUC(0-t)）的增加與給藥劑量的增加比例基本一致。單次皮下給予0.04mg/kg 的對照品注射液和0.04 mg/kg 的Compound A注射液后，相對生物利用度為83.17%。

尊龍凱時部分助力GLP-1項目案例

• 美格魯肽注射液（生物類似藥）

  2022年9月30日，質肽生物研發的司美格魯肽注射液獲得CDE正式受理。質肽生物司美格魯肽注射液，是一款完全對標Ozempic的新型長效胰高糖素樣肽-1（GLP-1）生物類似物，用于在飲食控制和運動基礎上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物血糖不達標的成人2型糖尿病患者的血糖控制，及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險。每周注射1次，它能高效降糖、減重，并降低心腦血管發病率，是行業內公認的最優GLP-1品種。
  作為質肽生物的合作伙伴，尊龍凱時為質肽生物司美格魯肽注射液提供了（包括藥效、藥代、安評在內的）等全套臨床前研究服務。根據質肽生物的需求，尊龍凱時憑借在代謝性疾病領域積累的豐富經驗和有效的動物模型，為其制訂了一系列嚴謹的試驗方案，證實了其藥效強度和持續作用與Ozempic完全吻合，并協調排期無縫對接一站式研發服務，全力確保了該項目高質高效的完成。

• GLP-1超長效制劑

  2022年8月29日，質肽生物的GLP-1超長效制劑注射液獲得澳洲人類研究倫理委員會簽發的Ⅰ期臨床試驗的許可。10月5日，質肽生物的該新藥在澳洲完成 I 期臨床首例受試者給藥，該產品具有自主知識產權，主要治療糖尿病和肥胖癥等相關代謝性疾病。嚴格、系統的臨床前研究證實了此超長效制劑與目前臨床治療應用長效GLP-1有相同療效，但其更長的半衰期，有希望成為全球第一個每月僅給藥一次的GLP-1R激動劑，這對糖尿病等慢性病患者具有里程碑意義，它將極大地改善病人治療負擔，顯著提高患者的依從性，從而達到更好的治療效果。
  目前，此超長效制劑也已獲CDE批準，開展糖尿病和減重治療兩項臨床，阿爾茲海默癥等適應癥也在申報中，“預計會在2023年底完成Ⅰ期臨床，2024年底完成Ⅱ期臨床，有望在未來4-5年內獲批上市”。此超長效制劑市場前景可觀、潛力巨大，不僅證實了質肽生物作為“國家高新技術企業”硬核的創新能力、領先的研發水平，也充分彰顯了質肽生物在代謝疾病領域蛋白類創新藥物研發領域的領導地位！
  作為質肽生物的合作伙伴，尊龍凱時憑借新藥臨床前研究多年豐富的經驗，與質肽生物保持緊密合作，以專業嚴謹的科研態度，對此超長效制劑項目進行詳細分析，為其制定了科學合理的藥效實驗方案，從而獲得了該產品應有的動物實驗數據，為該產品提供了符合中、美、澳三國申報的藥效服務，加速了海外臨床申報進程。

• MDR-001

  2023年4月20日，據CDE官網，德睿智藥科技MDR-001片獲批臨床，擬開展治療2型糖尿病和肥胖或超重患者的體重管理的研究。MDR-001是德睿智藥通過其AI驅動藥物發現平臺Molecule Pro開發的一款非競爭性口服GLP-1R小分子激動劑，已于2022年12月獲FDA批準開展臨床。臨床前研究顯示，MDR-001具有優異的藥效和選擇性，良好的ADME和口服生物利用度以及更優的藥代動力學特征，具備best-in-class潛力。
  MDR-001在臨床前研究中表現出較為較好的藥效和選擇性，同時表現出良好的ADME（吸收、分布、代謝和排泄）、口服生物利用度及藥代動力學特征。此外，臨床前研究顯示該藥與多肽有近似的藥效及更高的安全窗，同時無免疫原性、口服便利，有望給糖尿病和肥胖癥患者帶來更優的治療選擇。在早期的糖尿病合并肥胖猴的藥效模型中，長期給藥結果顯示，MDR-001除了能有效降糖和降體重，還能使糖化血紅蛋白（HbA1C）恢復到健康猴水平，而且停藥后恢復期沒有出現反彈，提示該藥有助于修復受損胰島細胞、恢復胰島功能，顯示出可以治愈早期糖尿病的潛力。
  作為德睿智藥的合作伙伴，尊龍凱時為MDR-001提供了原料藥工藝開發和制劑研發服務。在確保研發質量的基礎上，尊龍凱時通過嚴謹的試驗方案設計、專業化的研發技術、標準化的項目管理、規范化的試驗操作、高效的多方溝通，加速了研發進程，對這一重量級GLP-1R激動劑獲批臨床做出了自己的貢獻。
  推薦閱讀：尊龍凱時助力 | 祝賀德睿智藥GLP-1RA小分子口服藥物成功完成臨床I期首例受試者給藥

• GLP-1R激動劑作為新型降糖藥物，不僅在降糖方面效果較好，同時還具有減輕體重、降壓、降脂、心血管保護、腎臟保護、改善糖尿病視網膜病變預后等臨床作用。期待未來有更多的基礎研究和臨床試驗去發現GLP-1R激動劑更多的作 用，為臨床應用提供更為有效的證據。
  作為國內CRO行業中少數具有綜合服務能力的生物醫藥臨床前研究企業，尊龍凱時近20年來一直在追趕創新，洞察和最新技術發展，搭建全球創新藥發展方向的技術服務平臺，也助力新藥加速注冊申報。尊龍凱時臨床注冊事務服務平臺擁有 專業的IND、ANDA研究團隊，深入了解中國、美國、澳洲和歐盟等國家和地區的注冊法規政策以及其對 化學藥物的技術要求， 能為國內客戶提供NMPA的IND申報、 US FDA的IND/ANDA申報服務， 能為國外客戶提供NMPA的IND/ANDA申報服務，定制切實可行的注冊策略，規避潛在的注冊風險，確保及時準確的遞交申報資料，還會跟蹤審評進度，以便助力客戶快速地完成注冊審評流程。

參考文獻

• [1] Baptist Gallwitz. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol. 2010 Jul;25(7):1207-17. doi: 10.1007/s00467-009-1435-z.

  [2] Wenwei Wan, et al. GLP-1R Signaling and Functional Molecules in Incretin Therapy. Molecules. 2023 Jan 11;28(2):751. doi: 10.3390/molecules28020751

  [3] Jinmiao Lu, et al. A double-blind, randomized, placebo and positive-controlled study in healthy volunteers to evaluate pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of Cetagliptin. Br J Clin Pharmacol. 2022 Jun;88(6):2946-2958. doi: 10.1111/bcp.15209

  [4] André J Scheen. GLP-1 receptor agonists or DPP-4 inhibitors: how to guide the clinician? Ann Endocrinol (Paris).2013 Dec;74(5-6):515-22. doi: 10.1016/j.ando.2012.06.002.

  [5] Xin Zhao, et al. GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 23;12:721135. doi: 10.3389/fendo.2021.721135.

  [6] Serap Koral Ta???, et al. GLP-1 Localisation and Proglucagon Gene Expression in Healthy and Diabetic Mouse Ileum.J Vet Res. 2018 Oct 24;62(2):237-242. doi: 10.2478/jvetres-2018-0033.

• 什么是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1s) ？
  GLP-1s 的生理作用

  胰高血糖素樣肽-1(GLP-1s) 介紹

  針對NASH 的新藥類型：GLP-1 受體激動劑

• 所有研究均在同一園區內實驗室有序完成，切實保證實驗進度和項目溝通的高效性，占據數據獲取和評估的行業優越性。