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尊龍凱時PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)研究平臺

2021-04-30
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關(guān)注尊龍凱時Medicilon公眾號，在主頁聊天框回復(fù)“實驗報告”，即可查看“某目標蛋白PROTAC-POI體外篩選”的詳細實驗報告！

PROTAC技術(shù)作用機制獨特

  • 1.PROTAC分子通過其一端的靶蛋白配體（POI Ligand）特異性識別并結(jié)合靶蛋白，通過其另一端的E3泛素連接酶配體（E3 Ligase Ligand）特異性識別并結(jié)合E3 Ligase；

  • 2.形成P O I - P R O T A C - E 3ligase三元復(fù)合體；

  • 3.在此三元復(fù)合體中，靶蛋白POI被E3 ligase泛素化修飾，泛素化修飾了的POI隨后被蛋白酶體識別并降解，由此抑制靶蛋白的功能

PROTAC技術(shù)在藥物研發(fā)方面的優(yōu)勢
改變靶點的“不可成藥性”（undruggable）
PROTAC的作用分子機制是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白，并非通過競爭結(jié)合以封閉靶蛋白功能區(qū)而發(fā)揮蛋白功能抑制作用，因此PROTAC對靶蛋白識別結(jié)合區(qū)不一定非得是活性區(qū)，結(jié)合力也不一定必須是高親和力；這使得一些缺乏高親和力小分子結(jié)合的“不可成藥性”靶蛋白變成“可成藥性”;
高效性
傳統(tǒng)小分子抑制劑通過競爭結(jié)合靶蛋白活性功能域而抑制靶蛋白功能，所需小分子的量往往較大；而PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白以解除靶蛋白功能，故具有可循環(huán)使用性、用量低和高效性的特點。
無免疫原性
與抗體藥物相比，PROTAC不會引發(fā)抗藥抗體產(chǎn)生。
綜上，PROTAC已成為藥物研發(fā)領(lǐng)域的新興利器，在國內(nèi)外備受科研單位及藥企所追捧。
尊龍凱時PROTAC技術(shù)服務(wù)介紹
靶標蛋白PROTAC-POI的設(shè)計合成
尊龍凱時匯總了當前流行的熱門POI配體，不同組織類型的E3ligase配體，并且建立了含數(shù)百種連接分子的linker庫。
此外，尊龍凱時成熟的計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)平臺，大大提高PROTAC-POI的設(shè)計合成質(zhì)量。
PROTAC-POI的體外篩選

HEK 293T穩(wěn)轉(zhuǎn)株細胞（POI-EGFP）高通量篩選

利用基因敲入技術(shù)構(gòu)建的“內(nèi)源蛋白-EGFP”293T穩(wěn)轉(zhuǎn)株細胞，對PROTAC分子進行高通量篩選，計算DC50。

Percentage reduction in POI-EGFP fusion protein level

Western Blot（WB）

通過WB實驗檢測初篩到的PROTAC分子對靶標蛋白的降解能力，分析DC50值。

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

細胞毒性實驗（CCK-8或CTG法）

檢測上述篩選到PROTC-POI對癌細胞增殖抑制能力，分析IC50值。

機制檢測

a. 檢測PROTAC是否通過E3 CRBN對靶蛋白進行降解。

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

b. 特異性檢測：通過利用LC-MS/MS進行蛋白組學(xué)分析，確定PROTAC降解蛋白的特異性；利用KINOMEscan分析PROTAC對激酶結(jié)合的特異性。

Proteasome system mediates PROTAC-POI-induced POI Degradation

腫瘤細胞的增殖抑制效應(yīng)

利用CCK-8或CTG法，檢測PROTAC對腫瘤細胞的增殖抑制效果。

Proliferation inhibition effects of POI in the indicated cell lines at 120 h after treatment

PROTAC-POI的動物體內(nèi)藥效篩選

CDX小鼠腫瘤模型

將相應(yīng)癌種細胞系移植到裸鼠或NSG小鼠體內(nèi)，建立皮下瘤或原位瘤模型，通過口服、灌胃或靜脈給藥，檢測體外篩到的PROTAC-POI對鼠體內(nèi)腫瘤生長的抑制效果。

PDX小鼠腫瘤模型

將腫瘤組織以組織塊的形式移植到NSG小鼠體內(nèi)，這些腫瘤組織在NSG小鼠體內(nèi)保持了原始腫瘤的生物學(xué)特征，與臨床特征相似度更高。利用PDX小鼠模型檢測PROTAC-POI對體內(nèi)腫瘤生長的抑制效果。

PK/PD研究、藥學(xué)分析、藥物代謝動力學(xué)研究和安全性評價
對動物體內(nèi)藥效檢測篩選得到的理想的PROTAC-POI進行PK/PD研究、藥學(xué)分析、藥物代謝動力學(xué)研究和安全性評價，并匯總實驗結(jié)果和材料進行IND申報，以助力客戶加快PROTAC-POI藥物的研發(fā)進程。
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