細胞&基因療法近些年發(fā)展突飛猛進，為很多難治性疾病提供了可能性。隨著基因轉(zhuǎn)導和修飾技術(shù)、遞送載體系統(tǒng)、細胞培養(yǎng)技術(shù)等領(lǐng)域的快速發(fā)展，細胞&基因治療取得了突破進展，為難治性疾病（尤其是罕見遺傳性疾病）提供了全新的治療理念和思路。

尊龍凱時建立了完善的CGT研發(fā)服務(wù)平臺，可為CGT藥物提供涵蓋藥理藥效研究、藥代動力學研究、生物分析、藥物安全性評價等一站式臨床前研究服務(wù)。尊龍凱時運用豐富的動物模型和先進的實驗技術(shù)，綜合考慮不同項目的特點，已為客戶完成了多個CGT方案的臨床前開發(fā)項目。

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細胞療法案例啟示

Monkey SRI Tox Study

Routine Toxicology Measurements and IOP

細胞治療

細胞治療：是指通過生物工程技術(shù)，利用患者自體或異體某些具有特定功能的細胞特性，經(jīng)體外擴增、特殊培養(yǎng)處理后，使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞的功能，從而達到治療疾病的目的。根據(jù)使用細胞標的的不同，細胞治療分為：

? 干細胞療法：將健康的干細胞移植到患者體內(nèi)，修復、替換受損細胞及組織從而治愈疾病；臨床上常使用的干細胞種類有：間充質(zhì)干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞以及皮膚干細胞等。

? 免疫細胞療法：采集人體自身免疫細胞如T細胞、NK細胞、B細胞和DC細胞等，經(jīng)過體外改造、培養(yǎng)，使其數(shù)量擴增成千倍或增加其腫瘤靶向性識別和殺傷能力，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對腫瘤發(fā)起精準、高效的攻擊，并可激活自身免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫應(yīng)答。根據(jù)細胞類別分類，目前腫瘤免疫細胞治療主要包括CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）、TCR-T（工程T細胞受體T細胞）、TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）和CAR-NK（嵌合抗原受體NK細胞）、CAR-M（嵌合抗原受體巨噬細胞）等。

CAR-T細胞治療

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是指嵌合抗原受體T細胞免疫療法。CAR是一種人工構(gòu)建的細胞表面受體，可使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定抗原，表達CAR的T細胞可識別并結(jié)合腫瘤抗原，進而攻擊腫瘤細胞。這種表達CAR的T細胞即為CAR-T。CAR-T細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細胞，同時還通過釋放細胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制。

CAR-T細胞對多種血液腫瘤顯示了非常好的臨床效果，對實體瘤治療也表現(xiàn)出了非常大的潛力。CAR-T細胞免疫治療技術(shù)的開創(chuàng)和成功應(yīng)用為腫瘤的治療甚至治愈帶來了希望。為了提高CAR-T細胞免疫療法的特異性、安全性和通用性，使用基因編輯技術(shù)改造CAR-T細胞已變得至關(guān)重要。

CAR-T cell structure and mechanism of action^[1]

CAR-T細胞療法血液瘤常見靶點：血液瘤領(lǐng)域的CAR-T靶點較為集中，最常使用且最為成熟的靶點為CD19和BCMA，已上市多款產(chǎn)品。此外，靶向CD20、CD22的CAR-T細胞產(chǎn)品的臨床研發(fā)也較多，以及其他靶點如CD123、CD138、CD33、CD7等。

Top targets of cell therapies for blood tumors^[2]

CAR-T細胞療法實體瘤靶點：與血液腫瘤的靶點大多單一且具有特異性不同，實體瘤中腫瘤特異性抗原(TSA)很少，常見的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)靶點包括CEA、HER2、GPC3、EpCAM等，限制了CAR-T在實體瘤中的應(yīng)用。高表達并適合CAR-T開發(fā)的靶點發(fā)現(xiàn)帶來了CAR-T臨床管線的快速增長，如肝癌高表達的GPC3，胃癌、胰腺癌高表達的CLDN18.2、以及胃癌、肺癌中高表達MSLN等。

Top targets of cell therapies for solid tumors^[2]

CAR-NK細胞治療

NK(natural killer) 細胞是機體天然免疫的重要組成部分，是機體最先響應(yīng)外源病原體和病變細胞的免疫細胞。CAR-NK細胞治療，與CAR-T細胞治療相似，將CAR導入NK細胞，從而賦予其特異性地識別殺傷腫瘤細胞的能力。

CAR-NK更易于現(xiàn)貨生產(chǎn)：異體來源NK細胞不表達個體特異性TCR（T細胞受體），在臨床過程中出現(xiàn)移植物抗宿主病的風險遠低于異體T細胞治療，其更適于被開發(fā)為“現(xiàn)貨型”(Off-the-Shelf）免疫細胞治療產(chǎn)品，易于大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

The constructs and targets of CAR-NK cells^[3]

TCR-T細胞治療

TCR（T cell receptor，T細胞受體）是T細胞表面的特異性受體，可以識別由主要組織相容性復合體（MHC）所呈遞的抗原，TCR與MHC所呈遞多肽的特異性結(jié)合會引發(fā)一系列生化反應(yīng)，并通過眾多的輔助受體、酶和轉(zhuǎn)錄因子激活T細胞，促進T細胞分裂與分化。

TCR-T療法是指通過篩選和鑒定能特異性結(jié)合靶抗原的TCR序列，利用基因編輯改造來自患者外周血的T細胞，然后將改造后的T細胞回輸至患者體內(nèi)，使其能特異性識別并殺傷表達抗原的腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。

TCR-T與CAR-T細胞療法對比

TCR-T細胞治療

腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)：人體有一部分淋巴細胞能侵入到腫瘤組織中，并對腫瘤起識別、抵抗和攻擊作用，被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞，包括T細胞及NK細胞，大多數(shù)情況下以CD3+、CD8+和T細胞為主。

TIL療法是從腫瘤附近組織中分離出TIL細胞，加入生長因子IL-2進行體外大量擴增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴大免疫應(yīng)答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤的方法。TIL產(chǎn)生的抗腫瘤效應(yīng)主要是細胞免疫反應(yīng)，作用機制是通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞。

TIL療法與CAR-T/TCR-T等細胞療法對比

基因治療

基因治療產(chǎn)品包括：通過轉(zhuǎn)導的遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄或翻譯而發(fā)揮作用，一般包括：核酸（例如質(zhì)粒、RNA）、表達特定基因的基因修飾微生物（例如病毒、細菌、真菌）、離體基因修飾的人類細胞，以及編輯宿主基因組（通過或未通過特定的轉(zhuǎn)錄/翻譯）的產(chǎn)品和未通過基因修飾表達特定基因的微生物如溶瘤病毒產(chǎn)品。基因治療是通過將正常或有治療作用的外源基因?qū)氚屑毎?，以補償異常基因或制造有益蛋白質(zhì)。

基因治療可以分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療兩種方法。體內(nèi)基因治療通過質(zhì)粒或病毒載體（如AAV、Ad、LV等）、非病毒載體（如LNP），將含有治療性基因或編輯機制的載體直接遞送到患者體內(nèi)。體外基因治療（基于細胞的療法）：將患者的細胞在體外進行遺傳修飾后回輸，如各種工程化的T細胞、CAR-T療法等。