時(shí)至今日，傳統(tǒng)模式中新藥開(kāi)發(fā)的低效率產(chǎn)出依然是困擾制藥界的一大難題。2016年美國(guó)新任總統(tǒng)特朗普就職后表示將對(duì)其自認(rèn)為冗長(zhǎng)繁瑣的新藥上市流程進(jìn)行改革，諸多'表示'包括了簡(jiǎn)化流程、優(yōu)化藥品審批程序以及未來(lái)甚至撤銷(xiāo)75%-80%的FDA法規(guī)條款，另外縮減新藥臨床試驗(yàn)的時(shí)間也很可能會(huì)成為這位新總統(tǒng)對(duì)FDA進(jìn)行改革的一項(xiàng)重要內(nèi)容。
姑且不論這些擬改革內(nèi)容的可行性，近年來(lái)新藥研發(fā)領(lǐng)域的高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、低產(chǎn)出狀況的確也促使了制藥行業(yè)內(nèi)部對(duì)整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)鏈條的重新思考與重新探索，以降低藥物開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高新藥產(chǎn)出效率為主要目標(biāo)的嘗試一直在進(jìn)行中。作為耗費(fèi)了整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)時(shí)間以及資金投入幾乎高達(dá)70%的臨床試驗(yàn)階段，自然是被制藥界列為了尋求主動(dòng)性變革的重要領(lǐng)域。

固定設(shè)計(jì)的試驗(yàn)?zāi)Ｊ脚c新藥開(kāi)發(fā)的矛盾

傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)通常采用固定設(shè)計(jì)的模式，即在研究開(kāi)始之前首先將研究方案進(jìn)行確定性的設(shè)計(jì)，在研究進(jìn)行的過(guò)程中一般不允許對(duì)預(yù)先設(shè)定的方案進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。這種早期建立起來(lái)的模式適應(yīng)了現(xiàn)代制藥工業(yè)發(fā)展早期的生態(tài)，然而實(shí)際上新藥的開(kāi)發(fā)是一個(gè)動(dòng)態(tài)性的過(guò)程，實(shí)時(shí)性數(shù)據(jù)或者階段性結(jié)果本身就是對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行情況的一種直接性反饋，忽略掉新獲取的信息、倔強(qiáng)遵循固定方案的路徑顯然是不明智的。新藥開(kāi)發(fā)的臨床試驗(yàn)作為一種存在高度不確定性的復(fù)雜性探索活動(dòng)，動(dòng)態(tài)性、隨機(jī)性的改變或調(diào)整是一種潛在的要求，而傳統(tǒng)的固定模式的臨床試驗(yàn)是無(wú)法解決這一問(wèn)題的。

彈性試驗(yàn)代表著一種新的方向

20世紀(jì)70年代開(kāi)始出現(xiàn)了適應(yīng)性隨機(jī)化和序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)的相關(guān)研究，隨后在此基礎(chǔ)之上，藥物臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)概念產(chǎn)生了。所謂的適應(yīng)性設(shè)計(jì)其主要目的是獲取當(dāng)前條件下的最大化的臨床試驗(yàn)收益，在方式上強(qiáng)調(diào)根據(jù)已經(jīng)積累的信息，動(dòng)態(tài)調(diào)整試驗(yàn)的規(guī)則。當(dāng)然，所有這些改變或者調(diào)整都必須是以保證藥物臨床試驗(yàn)的有效性、科學(xué)性以及完整性為前提的，否則藥物臨床試驗(yàn)就會(huì)失去應(yīng)有的意義。
從實(shí)際的操作層面來(lái)講，如果當(dāng)目前的臨床試驗(yàn)狀況顯示實(shí)際情況與預(yù)期的試驗(yàn)存在較大的偏差時(shí)，那么試驗(yàn)的實(shí)施者就有必要對(duì)試驗(yàn)主動(dòng)進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)這種偏差越大時(shí)，我們就越是有必要對(duì)當(dāng)前的試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行修改，這樣才有可能基于現(xiàn)有條件獲取最大的收益。
適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的突出性?xún)?yōu)勢(shì)在于試驗(yàn)本身具備了彈性，這種彈性使得基于已獲得數(shù)據(jù)的理性調(diào)整與改變成為了可能。從理論上來(lái)講，適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)較傳統(tǒng)固定模式的臨床試驗(yàn)方式具有顯著性的優(yōu)勢(shì)，目前適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)面臨著自身理論研究水平、監(jiān)管以及倫理等諸多方面的挑戰(zhàn)。
值得說(shuō)明的是，這種可動(dòng)態(tài)調(diào)整的適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)帶來(lái)的直接性問(wèn)題就是臨床試驗(yàn)復(fù)雜程度的增加，這其中的一個(gè)重要表現(xiàn)就是臨床試驗(yàn)的供應(yīng)鏈環(huán)節(jié)。靈活性改變的變化對(duì)臨床供應(yīng)鏈也提出了更高的要求，簡(jiǎn)單的場(chǎng)景比如這些試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以在試驗(yàn)期間根據(jù)患者的實(shí)際反饋改變相應(yīng)的藥物劑量，這就需要有新的技術(shù)或工作方式來(lái)實(shí)現(xiàn)這種隨機(jī)化的改變。因此，配套供應(yīng)鏈運(yùn)行的效率必須足夠高效和具有預(yù)見(jiàn)性，比如對(duì)藥品包裝以及標(biāo)簽等進(jìn)行預(yù)先的規(guī)劃就顯得非常重要。
適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的標(biāo)志性事件就是2010年FDA發(fā)布了可以用于藥物和生物制劑適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)文件。根據(jù)塔夫茨藥物開(kāi)發(fā)中心的數(shù)據(jù)，旨在縮短臨床開(kāi)發(fā)時(shí)間、降低新藥開(kāi)發(fā)成本并且最終提高新藥產(chǎn)出效率，制藥公司將加速采用適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嘗試。盡管目前這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)還很不完善，實(shí)際的應(yīng)用還受到諸多的限制，但是作為一種具有實(shí)際價(jià)值的嘗試，適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)代表了未來(lái)的一種方向。

藥物彈性試驗(yàn)正在路上傳統(tǒng)模式變革的一種積極嘗試

中國(guó)創(chuàng)新藥的誘惑與博弈返回 2017上半年FDA藥物審批分析：誰(shuí)會(huì)是未來(lái)的重磅炸彈

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