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    優化程序、嚴格藥品上市審評審批，正在成為中國深入開展藥審制度改革的重要一環。在年初國新辦舉行的《關于進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》政策吹風會上，遵循化學藥品新分類，使新藥達到“全球新”要求，并積極鼓勵國內外同步開展臨床試驗，綜合提高上市藥品質量，是審評審批環節反復強調的重點。

面對醫藥市場全球化競爭，國內藥企新藥研發全球同步雙報雙批的情況越來越多，結合中國作為仿制藥大國的產業現實，借鑒國際研發先進經驗，“仿創結合”顯然是滿足臨床需求的重要途徑。

改良省錢省時間

從國際經驗來看，“仿創結合”并非低級別創新，而是順應研發成本激增、提升研發效率的典型舉措。據《Windhover’s In Vivo:Thebusiness & Medicine Report》數據，1995~2000年新藥研發成本約為11億美元，2000~2002年已經上升到17億美元。另據塔夫茨（Tufts）藥物開發研究中心2014年發布的數據，開發一個新藥平均成本已經膨脹至26億美元。

在不斷推高的研發成本中，變化最大、最主要的費用消耗在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中。麥肯錫全球董事合伙人王錦認為：“臨床試驗是在人體內驗證藥物安全性和有效性的唯一手段，也是很難替代的一個階段，目前臨床試驗所需時間和資金投入大約占藥物開發的60%~70%。”

若要節省研發成本，通過改良型新藥的途徑減少新藥臨床試驗環節的商業意義不斷得到凸顯。國家食品藥品監督管理總局審評中心首席科學家何如意指出，美國藥品監管部門設置505(b)(2)申報路徑并不是降低審評注冊門檻，而是不需要企業再去不斷重復監管部門已經十分清楚的事情。“已經批準的藥物，新藥物只是改變了給藥途徑、劑型、規格等，安全性和有效性是比較確定的，再去做安全性有效性試驗，對企業來說就是重復，浪費了時間和金錢，因此規定505(b)(2)藥物可以借用已審批藥物的資料，也可以借用文獻資料。”

改良的正確方向

“省錢”“省時間”是改良型新藥申報的核心目標，那么怎樣的數據是505(b)(2)可以引用的呢？美國FDA前任高級評審官顧自強博士表示：“原研新藥已經在FDA批準了，如果有一些文獻研究中，比如藥理毒理或者臨床研究得出了一些數據，并且這些數據是可靠的，文獻發表獲得FDA認可就可以引用；另外，在FDA已經批準的藥物中，資料當然都是屬于原研藥物的，但申請人可以向FDA申請引用其中的數據作為505(b)(2)的申請資料，省掉自己產品對應的申報步驟。”

不容忽視的是，仿制藥必須將自己的藥物和“橙皮書”中的參比制劑進行對照研究達到完全一致，但505(b)(2)并不存在參比制劑。美國FDA前任高級審評官張袁超介紹，任何一個被FDA批準的ANDA，即使已經停產，其安全性和有效性數據仍然可以引用，有時一個505(b)(2)品種還可以引用兩三個不同的ANDA參照藥物的數據。

以Belbuca（丁丙諾啡口腔粘膜貼劑，Endo制藥）為例，該藥物于2015年10月28日被FDA批準，屬于變更給藥途徑的改良型新藥，參照藥Buprenex（鹽酸丁丙諾啡注射劑）只能在疼痛非常劇烈的時候注射使用，且須間隔一段時間才能注射；Belbuca劑量為75~900μg/12小時，可以一直貼一直用，臨床使用更方便。在申報505(b)(2)時該藥申請了參照藥物Buprenex和Subutex（鹽酸丁丙諾啡舌下片劑）的數據資料：口腔粘膜貼劑暴露量不會比注射劑高許多，因此毒理方面就引用了已批準藥物的資料，只需證明口腔粘膜貼劑在貼到粘膜上是否發生其他額外毒性，于是就補充做了28天的小型犬頰毒性研究。

改良型新藥申請路徑風險較低，因為該申請的有效性和安全性信息已經存在，越來越多的申請人由于不能負擔提交完整申請正在考慮這一途徑，FDA批準的505(b)(2)申請數目越來越多也印證了這一點。從2002年到2015年，美國FDA批準的新藥類別中505(b)(2)比例呈現逐年上升趨勢：2010年之前，505(b)(1)占主導，但505(b)(2)占比從不到20%上升至接近50%；2010年之后，505(b)(2)開始成為主流，2015年505(b)(2)以46:37的比例超過505(b)(1)。

“NCE/NME的505(b)(1)申報是一次性創新，產生的是一個產品，因此‘專利懸崖’較為明顯。而改良型新藥作為產品改進具有長期連續性，其思路是基于藥企研發戰略整合平臺資源，打造系列產品集群，并通過門檻較高的特殊制劑形成長期的市場品類獨占競爭力。”顧自強如是說。

利培酮的案例極具代表性，從利培酮常規制劑（片劑）、利培酮速釋制劑（口崩片、口服液）、長效注射劑（RisperdalConsta）、代謝產物的緩釋制劑（Invega）、前藥的長效注射劑（InvegaSustenna）、前藥的超長效制劑（InvegaTrinza），六次改良升級不僅使該藥在專利過期后仍能保持較高銷售額及利潤，并極大地延展了產品的生命周期。

事實上，因為創新藥出于快速上市或生命周期管理的目的，制劑和給藥途徑往往并沒有得到充分優化，綜合運用制劑技術進行改進具有很大的余地。力品藥業（廈門）有限公司董事長葉英指出，從產品立項角度來看，505(b)(2)具備臨床價值是基礎原則，其主要體現在提高藥效、提升安全性、改善依從性，改變藥物的吸收、分布、代謝和排泄，還有一些可能是專利方面的考量；聚焦藥物研發階段，推動新藥開發，比如解決小分子難溶性問題或大分子口服給藥的制劑及技術，硬件創新和給藥裝置創新等多領域、跨界融合是改良方向。“過去利用政策在審批上市、定價、招標、醫保等人為制造獨家排他性和價格空間從而利于帶金銷售的操作方式將得到徹底改變。”

企業加強監管溝通

由于改良型新藥的批準路徑高效且有其特殊性，因此需要申請人主動與監管部門接觸，預估遞交文件中需要加入的新數據數量，以盡量減少這一審評機制的不確定性，確保順暢的審批進程。在優化審評審批機制方面，國家食藥監管總局亦在借鑒美國FDA模式，建立專家咨詢委員會制度，并發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》規范和鼓勵申請人與藥審中心溝通交流。

“通過分析2015年美國FDA召開的專家咨詢委員會溝通會主題可以看出，44%是針對特定藥物的注冊審評，主要涉及一些藥物的臨床試驗設計、數據、安全性和有效性，以及是否可以在美國上市等，另有39%是就藥物研發及健康相關主題進行討論。”王錦進一步表示，溝通交流會的參與主體為藥企、監管部門和專家委員會成員，廣泛征求意見并開展討論，以求更新認識并達成共識。