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Nature子刊:新蛋白membralin參與阿爾茨海默病進展

2017-11-17
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美國SBP醫學研究所的科學家們已經證明,一種名為“membralin”的蛋白質,對于維持阿爾茨海默癥的病理狀態至關重要。

這項發表在Nature Communications的研究顯示,membralin能夠調節細胞中生產β-淀粉樣蛋白(Aβ)的分子機器——γ分泌酶。

“我們的研究結果為阿爾茨海默癥的未來治療提供了一條新的道路。”SBP神經科學與衰老研究中心的HuaxiXu博士說,“如果我們能找到調節membralin的分子,或者確定其在細胞蛋白質處理機器,即內質網相關降解(ERAD)系統中的作用,或許能夠抑制神經退化。”

1、membralin與阿爾茨海默癥有遺傳關聯

ERAD是細胞清除內質網中折疊錯誤的蛋白質的機制。它還控制某些成熟的功能性蛋白質的水平。Xu的研究小組發現,ERAD調節的一種成熟的功能蛋白是γ分泌酶(負責生成Aβ)的組成部分。

在阿爾茨海默癥中,錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白(Aβ)在大腦中沉積形成淀粉樣蛋白斑塊,引起神經元死亡。Aβ由γ-分泌酶切割β-淀粉樣蛋白前體(APP)形成。隨著衰老,所有人大腦中都會產生Aβ,但其產生和清除的速率以及它對神經元影響因人而異,因此并非每個人都會發展成老年癡呆癥。

“我們之所以對membralin感興趣是因為它與阿爾茨海默癥有遺傳關聯,在這項研究中,我們建立了membralin和阿爾茨海默癥之間的聯系,這基于SBP的一位前同事的實驗室研究成果。”Xu解釋道。“那項研究顯示,刪除membralin基因會導致運動神經元快速退化,但其細胞功能尚不清楚。”

通過蛋白質組學、顯微分析和功能分析,該小組提供了一個明確的證據,證明membralin功能是ERAD系統的一部分。此后又發現,membralin依賴的ERAD分解了一種蛋白質,它是γ-分泌酶復合物的一部分,減少阿爾茨海默癥模型小鼠體內的membralin會加劇神經退化和記憶問題。


2、為未來治療提供新的道路

“我們的發現解釋了為什么減少membralin表達的突變會增加老年癡呆癥的風險,”Xu說。“這將導致γ分泌酶的積累,因為它的降解被抑制了,因此γ分泌酶復合物會產生更多的Aβ。這種突變是罕見的,但可能還有其他因素導致神經元membralin水平降低。

Xu和他的同事們也觀察到,阿爾茨海默癥患者的大腦中membralin的平均水平低于正常對照,這表明了他們這一發現與人類也存在關聯。

“以前的研究表明,ERAD與許多疾病有關,在這些疾病中,細胞被不規則的蛋白質積累損傷,阿爾茨海默癥就是其中之一,”Xu說。“這項研究提供了確鑿的、機制證據,證明ERAD在抑制阿爾茨海默癥的病理方面起著重要作用。我們現在計劃尋找能提高membralin產量或ERAD速率的化合物,以測試它們是否能改善阿爾茨海默癥模型中的病理和認知能力下降。這將進一步支持該機制作為藥物靶點的有效性。”

參考資料:
1)ER-associated degradation regulates Alzheimer's amyloid pathology and memory function by modulating γ-secretase activity
2)New player in Alzheimer's disease pathogenesis identified
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