日前，澳大利亞沃爾特與伊麗莎霍爾醫(yī)學(xué)研究所(Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research)的研究人員發(fā)現(xiàn)了治療多發(fā)性骨髓瘤的治療新靶點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)骨髓瘤需要依靠MCL-1蛋白來(lái)維持細(xì)胞生存。
多發(fā)性骨髓瘤是骨髓中的漿細(xì)胞癌變引發(fā)的癌癥。正常的漿細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要成份，但是癌變的漿細(xì)胞不但起不到正常的免疫功能，還會(huì)導(dǎo)致貧血、骨折、感染等癥狀。目前，雖然有很多療法能夠緩解多發(fā)性骨髓瘤癥狀的發(fā)展，但是三期骨髓瘤的平均存活期也只有29個(gè)月。對(duì)于那些預(yù)后不良的骨髓癌患者來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法刻不容緩。
▲核被染成紫色的漿細(xì)胞（圖片來(lái)源：維基百科）
很多種腫瘤的生存依賴(lài)于BCL-2家族蛋白中的一類(lèi)抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程的蛋白，它們包括BCL-2、BCL-XL、BCL-W、A1和MCL-1。它們能夠抑制那些導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的蛋白(例如BAX和BAK)的功能，從而維持細(xì)胞生存。這些蛋白也因此成為治療癌癥的重要靶點(diǎn)。如果能夠抑制這些抗凋亡蛋白的功能，就能夠促使癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。新近開(kāi)發(fā)的稱(chēng)為BH3類(lèi)似物的藥物就是通過(guò)靶向BCL-2和及其類(lèi)似蛋白，促使細(xì)胞凋亡。已有的臨床試驗(yàn)表明，靶向BCL-2蛋白的BH3類(lèi)似物對(duì)某些類(lèi)型的白血病有顯著療效。
事實(shí)上，BCL-2、BCL-XL、BCL-W和MCL-1有著相似的抗凋亡功能，不同類(lèi)型的腫瘤可能依靠不同種蛋白來(lái)維持它們的存活。因此，在這項(xiàng)發(fā)表在《Blood》期刊的研究中，研究人員希望確定抑制哪種BCL-2家族的抗凋亡蛋白對(duì)治療多發(fā)性骨髓瘤最有效。他們用小分子抑制劑、基因編輯或者肽基抑制劑等手段在25種不同的骨髓瘤細(xì)胞系中抑制不同BCL-2家族中抗凋亡蛋白的功能或表達(dá)，然后比較細(xì)胞的存活率。
結(jié)果顯示，專(zhuān)一抑制BCL-2的BH3類(lèi)似物只能在20％的骨髓瘤細(xì)胞系中導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。與之相比，抑制MCL-1蛋白的表達(dá)或者功能會(huì)導(dǎo)致70％的骨髓瘤細(xì)胞系產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。這說(shuō)明，大多數(shù)骨髓瘤是依靠MCL-1蛋白來(lái)維持細(xì)胞生存的。
文章的通訊作者表示，MCL-1作為治療癌癥的靶標(biāo)已經(jīng)吸引了很多人的興趣。“不過(guò)，這些針對(duì)MCL-1的抑制劑還處于臨床前階段，”他說(shuō)：“我們的研究結(jié)果表明，如果這些抑制劑通過(guò)安全性檢測(cè)，那么便有充足的理由來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，來(lái)檢測(cè)它們治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性。”