新項(xiàng)目立項(xiàng) 抉擇困境
由于化學(xué)藥注冊(cè)分類相關(guān)細(xì)則一直未明朗，2016年新藥與仿制藥注冊(cè)情況慘淡。受臨床核查自查近70%的受理號(hào)撤回影響，生產(chǎn)批文獲批的情況同樣慘淡，根據(jù)CFDA2016年每月公示新批的產(chǎn)品批文數(shù)據(jù)，1～5月共84個(gè)生產(chǎn)批文獲批，全部是化學(xué)藥品；帶新藥證書的僅有4個(gè)，其中3個(gè)是原料藥，1個(gè)制劑。那么碩果僅存的制劑產(chǎn)品就是——注冊(cè)分類為化藥1.1類申報(bào)，且屬于1622個(gè)臨床自查核查名單中為數(shù)不多的幸存者之一的蘋果酸奈諾沙星膠囊。
在項(xiàng)目前景風(fēng)險(xiǎn)難判的時(shí)候，新項(xiàng)目立項(xiàng)陷入選擇性困難，不少企業(yè)選擇現(xiàn)有的政策扶持方向作為自己的立項(xiàng)方向，而自查核查撤回的項(xiàng)目和一致性項(xiàng)目正是目前最受企業(yè)關(guān)注的。下面是通過分析以上兩種項(xiàng)目的2016年臨床申報(bào)現(xiàn)狀，了解目前企業(yè)對(duì)以上兩種項(xiàng)目應(yīng)對(duì)現(xiàn)狀。
臨床自查核查項(xiàng)目重新出發(fā)
截至2016年6月26日，共有916個(gè)受理號(hào)通過公告撤回，占1622個(gè)自查核查受理號(hào)的56%。在這916個(gè)受理號(hào)中，有805個(gè)公告撤回的廠家-產(chǎn)品，其中有6個(gè)廠家-產(chǎn)品重新啟動(dòng)生物等效性試驗(yàn)：2015年第255號(hào)撤回的石家莊龍澤制藥有限公司的拉米夫定片，2015年第287號(hào)公告撤回的浙江南洋藥業(yè)有限公司富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，2016年第21號(hào)公告撤回的正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司屈螺酮炔雌醇片和南京先聲東元制藥有限公司鹽酸普拉克索片，2016年第109號(hào)公告撤回的江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司磷酸瑞格列汀片。
①石家莊龍澤制藥·拉米夫定片
公告撤回沒有提及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。2016年新啟動(dòng)的生物等效性試驗(yàn)是做300mg，參比制劑為英國Glaxo Wellcome Operations生產(chǎn)的拉米夫定片（商品名：益平維），在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院開展，參與的機(jī)構(gòu)還有北京博之音科技有限公司、科文斯醫(yī)藥研發(fā)（上海）有限公司、北京博諾威醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司和北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司。
②浙江南洋藥業(yè)·富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
自查核查前臨床試驗(yàn)原在中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院開展。2016年新開展的試驗(yàn)在吉林大學(xué)第一醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室開展餐后和空腹的生物等效性試驗(yàn)，試驗(yàn)規(guī)格為300mg。暫無查到其它CRO機(jī)構(gòu)參與的信息。參比制劑為GSK的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（商品名：韋瑞德）。
③正大天晴藥業(yè)·富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
原臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)系中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院。2016年新開展的試驗(yàn)也是在吉林大學(xué)第一醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室開展，試驗(yàn)規(guī)格、參比制劑和內(nèi)容基本與浙江南洋的一致。雖然正大天晴比浙江南洋遲發(fā)公告撤回，但正大天晴較早開展生物等效性試驗(yàn)，現(xiàn)已經(jīng)招募完成受試者。
④杭州泰格醫(yī)藥·屈螺酮炔雌醇片
原臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院開展。2016年新開展的試驗(yàn)也是在吉林大學(xué)第一醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室開展餐后和空腹的生物等效性試驗(yàn)，試驗(yàn)規(guī)格為每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg。本試驗(yàn)亦無查到其它CRO機(jī)構(gòu)參與的信息。受試制劑由EXELTIS MAGYARORSZAG KFT.開發(fā)，并由Laboratorios León Farma, S. A.生產(chǎn)；參比制劑由德國Schering GmbH&Co.Produktions KG生產(chǎn)。
⑤南京先聲東元制藥·鹽酸普拉克索片
原臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院。2016年6月開展的試驗(yàn)也在吉林大學(xué)第一醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室開展，試驗(yàn)以勃林格殷翰公司生產(chǎn)的原研藥品森福羅為參比制劑，規(guī)格為0.25mg。
⑥江蘇恒瑞醫(yī)藥·磷酸瑞格列汀片
原臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)包括上海長征醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、中國人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院等。2016年4月連續(xù)開展的試驗(yàn)分別是：在吉林大學(xué)第一醫(yī)院Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)研究室開展的健康志愿者中的食物效應(yīng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)、物料平衡及代謝物鑒定研究，在健康受試者單次和多次口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，在2型糖尿病患者的單臂、開放、單次和多次口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以及和辛伐他汀片（舒降之）的藥物相互作用研究；在成都軍區(qū)總醫(yī)院臨床藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室開展的酸瑞格列汀片分別與纈沙坦膠囊、鹽酸二甲雙胍片（格華止）的藥物相互作用研究。研究的規(guī)格以100mg為主，僅在單次和多次口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究中會(huì)同時(shí)研究50mg和100mg。
在自查核查名單中，小編發(fā)現(xiàn)，沒有在公告撤回名單之中但近期亦開始開展生物等效性試驗(yàn)的還有：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠的波生坦片，以及北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司的來那度胺膠囊。
浙江醫(yī)藥新昌制藥廠的波生坦片2016年4月開展的試驗(yàn)在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨床藥理中心開展，參比制劑為已上市的波生坦片（全可利），試驗(yàn)規(guī)格為125mg。
北京雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺膠囊（25mg）于2016年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院開展，參比制劑為來那度胺（瑞復(fù)美）膠囊（25mg）。
[小結(jié)]
805個(gè)公告撤回的廠家-產(chǎn)品中，重新啟動(dòng)生物等效性試驗(yàn)的廠家-產(chǎn)品只有6個(gè)，占比低于1%。大多重新啟動(dòng)的項(xiàng)目都在吉林大學(xué)第一醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室開展，其次是在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院。
一致性試驗(yàn)開展了多少？
2016年6月21～22日，CFDA在北京召開仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作會(huì)議，貫徹落實(shí)國務(wù)院關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見，深入推進(jìn)藥品審評(píng)審批制度改革。會(huì)議再一次強(qiáng)調(diào)一致性評(píng)價(jià)工作的主體責(zé)任是企業(yè)，企業(yè)應(yīng)選擇最有把握的品種，盡早開展一致性試驗(yàn)。
屬于2016年5月26日總局關(guān)于落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第106號(hào)）中提到的《2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種目錄》的共289個(gè)產(chǎn)品。
在上述名單之中、且2016年新開展試驗(yàn)的產(chǎn)品有3個(gè)，分別是苯磺酸氨氯地平片、鹽酸二甲雙胍片，以及上文所提及的石家莊龍澤制藥的拉米夫定片。此3個(gè)產(chǎn)品都不是目前已上市廠家申報(bào)一致性試驗(yàn)相關(guān)生物等效性試驗(yàn)，苯磺酸氨氯地平片和鹽酸二甲雙胍片是2015年CDE批量批下來的六類臨床批文對(duì)應(yīng)的申請(qǐng)廠家為了上市申報(bào)的生物等效性試驗(yàn)。
苯磺酸氨氯地平片是由西安葛藍(lán)新通制藥有限公司申報(bào)的，選擇美國輝瑞制藥有限公司的苯磺酸氨氯地平片（商品名：絡(luò)活喜）為參比制劑，在遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院開展生物等效性試驗(yàn)。
鹽酸二甲雙胍片是由石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司申報(bào)的，以中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片（商品名：格華止）為參比制劑，也在吉林大學(xué)第一醫(yī)院開展生物等效性試驗(yàn)。
[小結(jié)]
在目前公開的信息查詢中，暫時(shí)沒有看到已上市的廠家在申報(bào)一致性試驗(yàn)。但是,新獲得臨床批件的廠家是需要過一致性才能獲得生產(chǎn)批文的。如果上述3個(gè)產(chǎn)品都獲批的話，這意味著非目前上市的廠家通過一致性試驗(yàn)而獲得“后來居上”的競爭優(yōu)勢(shì)。
總結(jié)<<<
項(xiàng)目申報(bào)的信息總有滯后性，從臨床自查撤回后馬上重新申報(bào)、重新出發(fā)的企業(yè)的產(chǎn)品項(xiàng)目清單中，可以了解哪些企業(yè)對(duì)自己的項(xiàng)目比較有信心。剛撤回就立刻上試驗(yàn)，意味著這些企業(yè)相信，只要通過補(bǔ)充相關(guān)試驗(yàn)，前景還是有希望的。
另一方面，從99%的自查核查退回的項(xiàng)目仍未重新開始申報(bào)臨床項(xiàng)目，以及一致性試驗(yàn)還需要總局動(dòng)員企業(yè)，則可以看出，企業(yè)以往立項(xiàng)的多數(shù)項(xiàng)目，恐怕技術(shù)水平還有待提高。不少企業(yè)目前面臨“選擇困難癥”，究竟舍哪些項(xiàng)目、保哪些項(xiàng)目還在糾結(jié)之中。
實(shí)際上，競爭的環(huán)境并不是封閉的。一致性試驗(yàn)品種除了已上市廠家之間的競爭，還有新化學(xué)分類4類BE臨床備案制之后國內(nèi)廠家新加入的競爭，甚至一些在歐美上市的國外仿制藥廠家也在尋找進(jìn)入我國仿制藥市場的路徑參與競爭。對(duì)于國內(nèi)企業(yè)來說，一致性試驗(yàn)需要加大生產(chǎn)線等建設(shè)，在思考成本如何分擔(dān)的同時(shí)，可考慮相關(guān)仿制藥出口國外市場的可能性（比如日本近期提出仿制藥市場份額要上升到80%），亦可考慮獲得在歐美上市的國外仿制藥廠家的生產(chǎn)授權(quán)許可。