《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》（2015年第231號）已于2015年12月31日結束征求意見。伴隨著新政策在2016年的頒布和實施，無疑意味著一致性評價大年即將拉開序幕。對2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄中的化學仿制藥口服固體制劑而言，面對2018年大限，企業盡快確定參比制劑，開展全面對比研究的緊迫感已悄然增大，我國以仿制藥為主的醫藥行業正在迎來洗牌。
靈活選擇參比制劑
仿制藥質量一致性評價的核心目的是整體提升中國制劑水平，使國內仿制藥質量和臨床療效能夠達到國際標準。去年10月底，《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》等多份新規密集征求意見，對于參比制劑的研究方法、選擇標準等方面提出了較為具體的規定。
事實上，參比制劑的研究方法和選擇標準一直是令企業頭痛的問題，也是掣肘仿制藥質量一致性評價工作開展的重要影響因素。在2013年8月正式部署的75個仿制藥品種與原研藥的質量比對工作中，接近一半的品種沒有找到原研產品，此次進入2018年評價倒計時的品種中，找不到原研產品作參比制劑的情況同樣不在少數。
以75個仿制藥品種中的艾司唑侖片為例，市場上沒有進口制劑，且國內企業產品全部為1mg規格，2mg規格不再生產。不過，據2012年國評數據顯示，艾司唑侖片的含量測定、有關物質等各項指標均能夠符合《中國藥典》要求，有關物質含量很低，安全性風險不大；滿足FDA規定的BCS I類藥物給予BE豁免考慮的相關條件，包括藥物制劑能夠達到快速溶出，即指藥物在3種不同釋放介質（pH 1.2、4.5、6.8緩沖鹽）中，在常規的溶出條件（槳法50rpm或轉籃法100rpm）下，于30min內溶出超過85%。
“按照上述條件，我們認為國內部分企業的產品可以達到要求，即使按照日本橙皮書所附溶出曲線15min內溶出超過85%的極快速溶出要求，國內產品差距也不大，經過對工藝參數進行適當優化完全可以達到要求。”中檢院化學藥品檢定所綜合辦公室副主任藥師牛劍釗認為，考慮到國外參比制劑并未在國內上市，同時進口困難的現狀，在繼續求購國外參比制劑的同時,應考慮是否可以“在規定條件下，四種介質中均能在15分鐘內溶出量不少于85%”作為判斷標準，滿足即視為一致性符合要求。
批間差異需正視
參比制劑同批次內或不同批次間存在的差異，也給企業開展一致性評價造成了一定程度的麻煩。江蘇省食品藥品監督檢驗研究院化藥室主任陳民輝介紹，在酒石酸美托洛爾片一致性評價方法研究中，由于該產品原研藥來源較多，參比制劑優先選擇國內上市產品。“阿斯利康地產化產品共有3個品規，而該公司無錫工廠和泰州工廠產品有所不同，最終確定以無錫工廠的產品作為參比制劑，選擇25mg、50mg和100mg等3個規格，每個規格3個批次，采用多條溶出曲線相似性比較法為評價方法。”
針對原研藥同樣可能發現批次間差異，體外溶出曲線不一致的問題，如果原研藥不見得比仿制藥更好，優于原研藥的仿制藥同樣需要有被認可的路徑，行業人士對此不無困惑。“做參比制劑研究主要目的在于剖析參比制劑狀況，探討參比品究竟在怎樣的條件下生產，如果參比品的批間或批內差異較大，既可能是評價方法的問題，也可能是參比品生產企業工藝控制不過關導致。從評價方法上看，除了溶出曲線相似因子（f2值）法之外，還有區間差值法，綜合運用不同的方法有助于解決批間差異問題。”陳民輝如是說。
牛劍釗進一步指出，原研產品存在批間差異，與當時相對較為落后的藥品標準和工藝控制不無關系。“對于部分專利過期的原研藥，用現代技術手段去研究和分析，由于工藝、處方等問題，無論是批間還是批內，甚至一板六片之間，都可能存在差異，也許我們的仿制藥溶出比原研藥還好，但是否真正等效？全面深入的比對研究并不意味著溶出比原研藥好就是整體質量療效好，即使仿制藥質量療效的確優于原研，也需通過全面的研究數據呈現出來。”
“企業開展一致性評價一定會遇到各種各樣的問題，參比制劑研究、評價方法確立等并非易事，但一致性評價是一個過程，企業不應只著眼于某個環節如何做，而是需要按照新的標準和新的法規，動態審視自身產品質量。”化學藥品檢定業內人士對記者表示，企業作為一致性評價的主體，不應被動等待中檢院或藥品監管部門發布明確的參比制劑目錄信息，而應當主動開展相關研究，用數據與協會及有關部門協商如何提升產品的一致性評價效果，共同討論確定參比制劑和評價方法。