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多取代芳環(huán)的構建一直在多環(huán)天然產(chǎn)物的全合成中具有很大的挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)的策略一般是從易得的含芳環(huán)起始原料出發(fā)進行逐步修飾。隨著取代基的增多和立體化學環(huán)境的復雜化，這類策略面臨的困難往往愈來愈大。中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室李昂課題組發(fā)展了環(huán)化/芳構化的合成策略，通過自主合成芳環(huán)的方式，解決以上策略性問題，實現(xiàn)了含多取代芳環(huán)的xiamycin家族、clostrubin和mycoleptodiscin A的全合成。

Xiamycin A代表了一類結構獨特的吲哚倍半萜，由德國和中科院的兩個課題組獨立地在放線菌中發(fā)現(xiàn)，其化學合成和生物合成均引起了較多關注。李昂課題組的孟占朝等利用6π電環(huán)化/芳構化和過渡金屬環(huán)化兩種不同的策略，構建了該類分子中的四取代芳環(huán)，合成了該家族中的一系列天然產(chǎn)物如xiamycin A、oridamycins A和B以及dixiamycin C，并通過合成發(fā)現(xiàn)xiamycin A具有很強的抗1型皰疹病毒活性(Nature Communications,2015,6, 6096, DOI: 10.1038/ncomms7096)。值得一提的是，在后一種合成策略中運用了該所陸熙炎院士發(fā)展的高效咔唑合成法作為全合成的關鍵步驟。

多酚天然產(chǎn)物clostrubin是于2014年5月報道的具有新穎骨架的抗生素，對耐藥菌MRSA和VRE表現(xiàn)出很強的抑制活性。李昂課題組的陽銘博士和李健僅用5個月完成了該分子的首次全合成(Nature Communications2015,6, 6445, DOI: 10.1038/ncomms7445)。該合成以6π電環(huán)化/芳構化為核心策略構建六取代苯環(huán)。借助該分子自身隱含的對稱性制備電環(huán)化前體，通過紫外光照射實現(xiàn)該共軛烯烴的6π電環(huán)化反應，所得產(chǎn)物在空氣中自動芳構化形成多環(huán)高級中間體。合成路線最長線性步驟僅9步，可以便捷地提供數(shù)百毫克的樣品，解決了天然產(chǎn)物來源稀少的問題。

Mycoleptodiscin A是Cubilla-Rios等從共生真菌Mycoleptodiscus sp.中獲得的一個吲哚倍半萜，具有少見的吲哚鄰苯醌結構，且吲哚4位與萜類骨架相連。李昂課題組的周述鵬和陳浩等近期完成了該分子的首次全合成(Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 6878)。該合成沒有從制備繁瑣的多取代吲哚原料出發(fā)，而是利用銅催化的碳-氮鍵形成反應在合成后期構建多取代的氫化吡咯環(huán)系，再進行氧化芳構化形成雜芳環(huán)體系。該合成很好地體現(xiàn)了構建芳環(huán)的策略在多取代芳香天然產(chǎn)物全合成中的優(yōu)勢。

以上工作受到科技部973計劃青年專題項目、國家自然科學基金委優(yōu)秀青年基金和重大研究計劃、中科院上海有機所百人計劃、中組部青年拔尖人才計劃、科技部創(chuàng)新人才推動計劃、上海市浦江人才計劃和生命有機化學國家重點實驗室的大力資助。