靶向“驅(qū)動(dòng)腫瘤生長的突變基因”的藥物已經(jīng)徹底顛覆了幾種嚴(yán)重癌癥的治療，但幾乎每種情況都會出現(xiàn)腫瘤對藥物的治療作用產(chǎn)生抵抗，并恢復(fù)增長；往往新突變的出現(xiàn)，刺激了更強(qiáng)大、可以克服耐藥突變的腫瘤治療藥物的研發(fā)。12月24日發(fā)行的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中，麻省總醫(yī)院（MGH）的醫(yī)生報(bào)告，他們正在研究探討肺癌病人服用多種不同的靶向治療藥物后，癌癥耐藥性的演變。當(dāng)耐藥性發(fā)展到第三代靶向治療藥物時(shí)，新突變實(shí)際上恢復(fù)了癌癥對第一代靶向治療藥物的應(yīng)答。

“對于對第一代抑制劑出現(xiàn)治療抵抗的患者，如克唑替尼，使用更有效和更有選擇性的新一代抑制劑非常有效”，麻省總醫(yī)院癌癥中心醫(yī)學(xué)博士，該報(bào)告的主要作者Alice Shaw說，“然而，對新一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥通常也對較低作用的第一代抑制劑耐藥。我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可能導(dǎo)致對新一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性的突變，并且該突變對舊的、第一代抑制劑出現(xiàn)了再敏化。”

如在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的文章中描述道，一名52歲的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌女性患者，癌癥的誘因是一個(gè)涉及ALK基因的染色體重排，先用克唑替尼治療，然后用第二代ALK抑制劑色瑞替尼治療，接著用最新一代ALK抑制劑lorlatinib治療。臨床前研究表明，lorlatinib可有效抵抗所有已知的耐藥性ALK基因突變，患者服用lorlatinib后，在為期9個(gè)月的時(shí)間范圍內(nèi)出現(xiàn)腫瘤縮小。但后來她的腫瘤肝轉(zhuǎn)移恢復(fù)增長，導(dǎo)致最后出現(xiàn)肝功能衰竭而死亡。基于耐藥性肝臟突變病灶的分子分析，患者又轉(zhuǎn)回克唑替尼治療。幾周內(nèi)，病情出現(xiàn)顯著改善，她的肝功能已經(jīng)開始恢復(fù)正常。后來她連續(xù)服用克唑替尼，持續(xù)治療了約6個(gè)月。

在她的病程中，為了搞清楚為什么耐藥性會進(jìn)展，患者接受了大量的組織病理學(xué)檢查。在她對克唑替尼耐藥后，研究人員確定了使她對克唑替尼治療出現(xiàn)抵抗的第一代耐藥突變。雖然lorlatinib能夠抑制這種突變，但第二代耐藥突變也最終出現(xiàn)了。即使該突變出現(xiàn)高水平耐lorlatinib和下一代ALK抑制劑，它意外地恢復(fù)了對克唑替尼的敏感性，實(shí)際上讓患者的腫瘤對克唑替尼——一個(gè)較低效力和選擇性的ALK抑制劑，產(chǎn)生了更強(qiáng)烈的應(yīng)答。

“這些結(jié)果凸顯了對靶向治療復(fù)發(fā)的患者來說，重復(fù)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查是多么的重要”，哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授Shaw說。“這些活檢的分子分析可以發(fā)現(xiàn)新的耐藥機(jī)制。在某些情況下，這些信息可以幫助我們選擇下一個(gè)可能最有效的治療方法。”

對于ALK陽性肺癌患者，已經(jīng)開發(fā)出多個(gè)結(jié)構(gòu)不同的抑制劑，所有都針對相同的ALK致癌基因。通常，這些藥物可以序貫使用，一個(gè)接一個(gè)。Shaw指出，這種情況表明，使用ALK抑制劑的精確順序最好由潛在的耐藥機(jī)制來確定。為阻斷耐藥突變的發(fā)展并延長緩解期，這也提出了聯(lián)合不同ALK抑制劑給藥的可能性。還需要更多的臨床研究來繼續(xù)探討不同靶向藥物組合的治療效果，她補(bǔ)充道。

癌癥個(gè)性化治療：削弱腫瘤靶向治療藥物的耐藥性

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