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新聞資訊

2016年對(duì)制藥界可算一個(gè)多事之秋。從市場角度看各國、尤其美國市場的支付能力接近飽和，而業(yè)內(nèi)發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目能力卻沒有突破性進(jìn)展。

廠家創(chuàng)造附加價(jià)值的高成本和支付部門已飽和的支付能力之間的矛盾日益尖銳，制藥業(yè)被迫以多種形式冒更大風(fēng)險(xiǎn)。下面我們回顧一下今年這個(gè)根本矛盾帶來的幾個(gè)新趨勢(shì)。

產(chǎn)品：既生瑜、何生亮

現(xiàn)在市場允許同類無區(qū)分藥物的數(shù)量在迅速下降。即使像PD-1這樣的顛覆性技術(shù)也沒有太多廠家嚴(yán)肅地參與競爭，事實(shí)上只有百時(shí)美施貴寶、默沙東、羅氏、AZ四家真正靠譜的參與者，其中羅氏雖然較晚但是腫瘤藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)最豐富的制藥企業(yè)。

雞肋藥物如吸入胰島素Affrezza、減肥藥Beliviq、女偉哥愛弟、IL17抗體brodalumab給廠家?guī)淼穆闊﹦t多于價(jià)值。很多頂尖藥廠已有巨額研發(fā)投入的項(xiàng)目在此壓力下被迫終止。

默沙東先后放棄了長效DPP4抑制劑omarigliptin、骨質(zhì)疏松藥物odanacatib、抗凝藥Zontivity（已上市）。輝瑞則終止了有望第三個(gè)上市的PCSK9抗體bococizumab，AZ更是年中出售了大量在研項(xiàng)目。這些產(chǎn)品在舊體制下都可能成為重磅藥物，但是現(xiàn)在的支付體系已經(jīng)不能容忍這樣的低附加值產(chǎn)品。

競爭：Speed makes medicine

在同樣壓力下很多廠家被迫以高失敗率為代價(jià)提高開發(fā)速度，以爭取最早上市，尤其在臨床前模型不準(zhǔn)的領(lǐng)域如免疫療法。默沙東利用一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)上市Keytruda的彎道超車經(jīng)驗(yàn)立即被大范圍推廣，現(xiàn)在已有若干超過200人的一期臨床在進(jìn)行。

AZ的PD-L1抗體durvalumab與CTLA4抗體tremelimumab組合幾度出事，JUNO的CAR-T造成多人死亡，而輝瑞宣布將開始三組分免疫療法臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)是為了驗(yàn)證臨床前觀察，把它作為優(yōu)化化合物的一個(gè)步驟是難以持續(xù)的研發(fā)模式。

核心資產(chǎn)：廟堂依之為長城，草野望之如時(shí)雨

支付能力有限時(shí)真正為患者帶來價(jià)值的產(chǎn)品會(huì)得到優(yōu)先支付，令這類產(chǎn)品成為廠家的靈魂和病人的希望。PD-1抗體Opdivo因?yàn)橐痪€肺癌一個(gè)試驗(yàn)失敗令施貴寶損失350億美元市值，F(xiàn)DA受理第四個(gè)PD-1藥物 durvalumab上市申請(qǐng)居然令A(yù)Z這樣大藥企當(dāng)天停止交易。
小型生物制藥公司核心資產(chǎn)研發(fā)失利被一天腰斬的事件時(shí)有發(fā)生。審批較慢國家患者則對(duì)這些創(chuàng)新藥物望之如時(shí)雨，飄洋過海買新藥已經(jīng)是半個(gè)產(chǎn)業(yè)。

新技術(shù)：探索外層空間

廠家另一個(gè)冒險(xiǎn)的方向是探索傳統(tǒng)小分子、抗體藥物以外的空間。以CAR-T為代表的細(xì)胞療法最令人矚目。Kite和諾華的CAR-T都有望明年上市，而藍(lán)鳥更安全的BB2121令BCMA成為藥靶里的新寵。
RNA藥物經(jīng)過多年奮戰(zhàn)也邁向主流。Nusinersen有望今年上市， PSCK9si繼續(xù)顯示驚人療效，口服RNA藥物 mongersen也顯示一定早期療效。
今年FDA批準(zhǔn)了首個(gè)蛋白相互作用抑制劑Venetoclax。谷歌旗下Verily則和包括諾華、葛蘭素在內(nèi)的多家大藥廠合作開發(fā)電子藥物。
但是探索并非一帆風(fēng)順，Juno的ROCKET試驗(yàn)造成5人死亡，Arrowhead終止EX1 RNA遞送技術(shù)，Alnylam叫停另一個(gè)RNA藥物revusiran。腫瘤疫苗依然百戰(zhàn)百敗，Celldex、Aduro的治療性疫苗先后失敗。

另類藥物：不一定

若干來自毒品的藥物上演了制藥界的無間道。K粉氯胺酮抗抑郁兩個(gè)三期臨床今年開始，大麻二酚有望上市治療癲癇，而大麻受體激動(dòng)劑resunab則在硬皮病顯示療效。
Zafgen的不可逆抑制劑beloranib因凝血造成兩人死亡，開發(fā)終止。超小藥物Dalfampridine未能創(chuàng)造奇跡，中風(fēng)試驗(yàn)失敗。曾經(jīng)風(fēng)光一時(shí)的降脂藥ETC1002也后勁不足。
另類藥物固然可能帶來價(jià)值，但難以用主流模式優(yōu)化、鑒定，這是另類風(fēng)險(xiǎn)。

收購：買藥如買房

收購是填補(bǔ)產(chǎn)品線最便捷的辦法，但只能作為急救手段，普遍使用會(huì)造成通貨膨脹，搶購Medivation是個(gè)突出例子。Medivation憑借前列腺癌藥物Xtandi和PARPi吸引了世界上一半大藥廠的競拍，最后被輝瑞以140億美元收購。
可能創(chuàng)紀(jì)錄的輝瑞收購艾爾健計(jì)劃被財(cái)政部攪局，但艾爾健學(xué)到了輝瑞大手筆收購的本領(lǐng)，先后高價(jià)收購包括NASH資產(chǎn)在內(nèi)的多個(gè)早期產(chǎn)品。而吉利德一邊研發(fā)乏力，另一邊舍不得消費(fèi)令投資者頗為惱火。賽爾基因長期、持續(xù)、多元化的收購模式更能創(chuàng)造價(jià)值。

主要前沿：一寸山河一寸血

抗癌藥依舊是最大熱點(diǎn)，Keytruda令部分肺癌患者免受化療之苦，開辟了主要腫瘤治療的無化療時(shí)代。隨著Tecentriq的上市，PD-1領(lǐng)域形成O、K、T三足鼎立之勢(shì)。
CDK4/6、PARP、T790m領(lǐng)域的競爭也十分激烈，Ibrance、Lynparza、Tagrisso 面臨多個(gè)跟進(jìn)產(chǎn)品的挑戰(zhàn)。
Opdivo/Yervoy組合在PD-L1高表達(dá)晚期肺癌患者產(chǎn)生90%應(yīng)答，CAR-T也在幾個(gè)末期血液腫瘤產(chǎn)生80%以上應(yīng)答，說明晚期腫瘤武功也不是深不可測。平淡的ASCO讓世界知道了Claudin18.2，很快被安斯泰來收購。
糖尿病藥物Jardiance的心血管療效進(jìn)入產(chǎn)品標(biāo)簽，成為首個(gè)降低心血管事件降糖藥。利拉魯肽也顯示心血管收益，這兩個(gè)產(chǎn)品有望改變糖尿病治療理念。NASH領(lǐng)域交易頻繁，但沒有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。
AD藥物研發(fā)繼續(xù)爬坡。Solanezumab徹底失敗，令粉狀蛋白假說受到質(zhì)疑。其它機(jī)理AD藥物如Idalopirdine、LMTX也先后錯(cuò)過試驗(yàn)終點(diǎn)。
Milano ApoA-1藥物MDCO-216開發(fā)終止，HDL假說陷入更深危機(jī)?？寡“逍沦F倍林達(dá)未能擊敗波立維，依折麥布/Vytorin標(biāo)簽擴(kuò)展被拒。20年來首個(gè)心衰藥物Entresto被迫開始40個(gè)新臨床試驗(yàn)證明其價(jià)值，西方首個(gè)基因療法Glybera4年僅出售一支。這些領(lǐng)域廠家投入巨大，探索未知舉步維艱。

審批：可能放寬但已非瓶頸

FDA置專家組意見于不顧，在證據(jù)嚴(yán)重不足的情況下加速批準(zhǔn)了DMD藥物Exodys51，以后類似藥物上市可能會(huì)比原來簡化。21世紀(jì)治愈法案高票通過參眾兩院，也包含若干簡化新藥審批條款。
但是多家保險(xiǎn)公司拒絕支付Exodys51，丙肝藥物在PMB壓力下被迫降價(jià)，PSCK9抗體、Entreso等顛覆性藥物市場吸收緩慢，顯示支付部門而不是監(jiān)管部門逐漸成為產(chǎn)品市場成敗的關(guān)鍵。

藥價(jià)：極限環(huán)境，好自為之

Mylan重演去年Turing故事，兒童救命藥Epipen亂漲價(jià)刺痛大眾底線被國會(huì)傳喚，靠漲價(jià)謀生的Valeant今年跌的所剩無幾。多數(shù)人無法把這些極端行為和主要靠創(chuàng)新為生的整個(gè)制藥行業(yè)區(qū)分開，政客紛紛表示要限制藥價(jià)，包括新科總統(tǒng)特朗普。

制藥界意識(shí)到自律比勞改危害更小，艾爾健率先承諾新藥每年漲價(jià)不會(huì)超過10%。歐洲對(duì)藥價(jià)更為苛刻，Opdivo都被NICE拒絕支付。今年美國市場首次迎來抗體生物類似藥，但對(duì)藥價(jià)影響十分有限。

結(jié)語

2016年制藥工業(yè)流年不利。到目前為止FDA僅批準(zhǔn)20個(gè)新分子藥物，遠(yuǎn)低于去年的45個(gè)，也終止了過去5年的連續(xù)上升趨勢(shì)。納斯達(dá)克生物技術(shù)指數(shù)今年損失近20%，生物技術(shù)IPO也較去年有較大退步。

在支付壓力下制藥界必須尋找高附加值新藥，這意味著以更快速度、更強(qiáng)投入、更大膽量向未知領(lǐng)域開拓。有井水飲處已無機(jī)會(huì)，非常之觀，僅存險(xiǎn)遠(yuǎn)。

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